第一任指挥使在历史上没有明文记载,不过有锦衣卫指挥使名分的第一人是毛骧,毛骧制造了胡惟庸死后的牵连大案,最后自己也被朱元璋为了平息众怒而杀头。
第二任是蒋瓛,历史上蓝玉谋反的罪证就是他秘密禀告朱元璋的,蓝玉案之后也被朱元璋赐死。此后到建文时代都没有常设。
第三任是明成祖时的纪纲,永乐十三年(1415年),他将《永乐大典》总裁官解缙置于雪地冻死。永乐十四年(1416年)因为支持汉王夺嫡被杀。
明英宗时,锦衣卫指挥使是刘勉和徐恭,《明史》记载他们“皆谨饬”。王振上位后,提拔亲信马顺作了锦衣卫指挥使,明英宗被俘后,作为王党“余孽”被活生生的打死在朝堂上。
宪宗朝的第一位指挥使是万贵妃的弟弟万通。后继者朱骥持狱公正,风评不错。
弘治朝的牟斌也是个厚道人。
嘉靖朝锦衣卫指挥使更迭很快,朱宸、骆安、王佐、陈寅都是嘉靖在安陆兴王府的旧部。之后就是陆炳,他是嘉靖奶娘的儿子,而且还救过嘉靖的命,居官并无过甚之恶迹,并且对士大夫折节有礼,不曾陷害一人,为朝士所称。明代唯一的以三公兼三孤,而且是善终。
嘉靖三十九年陆炳退休后接任的是朱希忠,他是“靖难”功臣朱能的后人,袭封成国公。
万历朝张居正时代的指挥使是刘守有,他是名臣子弟,出身好。后期是骆思恭,到天启四年,在“移宫案”中出了大力,可惜被魏忠贤陷害。接任指挥使的是田尔耕。
崇祯皇帝继位后完结。接任的是骆思恭的儿子骆养性。之后是吴孟明,缓于害人而急于得贿。
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