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上市的第4种国产抗新冠病毒药:来瑞特韦(乐睿灵)

目前,在我国上市的抗新冠病毒的药物一共有6种,2种进口药,4种国产药。

最早获批上市的是美国辉瑞的Paxlovid(简称P药),2022年2月获批的。接着7月批准了中国真实生物的阿兹夫定片,12月批准了美国默沙东的莫诺拉韦胶囊,2023年春节后1月29日同天批准了两个国产的1类创先药,先声药业的先诺欣(国产药)和上海旺实的民得维(国产药)。3月23日批准了广州众生药业的乐睿灵。

一、6种抗新冠病毒病毒药物均要求早期使用

6种抗新冠病毒药物无一例外都要求在确诊以及出现症状后 2-5 天内尽快服用。阿兹夫定虽然没有明确说明,但是同理也是应该在5天内使用效果才好。6种药物的适应症都是轻到中度的感染者,为什么不包含重症感染者呢?

因为,感染新冠病毒急性期病程可以分为3段。感染后5天内,是第1阶段,突出表现为病毒高速复制增殖。抗病毒药物的作用是抑制病毒在人体内的复制和增殖。这要求要在第一阶段使用,要在出现症状后越早用效果越好。5到7天后,如果病程进一步进展,就会进入到第2阶段,出现肺炎。患者呼吸功能受损,胸部影像学异常。如果病程再进展,大约在感染10天后将会进入第3阶段,体内发生免疫因子风暴,多种器官发生继发性损伤。可见,重症患者已进入到第2,第3阶段,病理生理基础已不再是病毒本身而是炎症风暴,重症患者使用无效。所以保证抗病毒药物疗效的关键是:早发现、早启用、不要等。治疗新冠病毒感染的关键,就是在不同的阶段,用对药。

二、6种抗新冠病毒病毒药物分别作用在2个靶点

在此需要强调一点,抗病毒药并不是直接杀死病毒,只是抑制病毒的复制和增殖,杀死已有的病毒还需要靠我们自身的免疫能力。目前上市的和在研的新冠小分子抗病毒药物集中于两个靶点:

3CL蛋白酶(也叫M蛋白酶):新冠病毒在人体内复制时,需要先合成一大段氨基酸片段,然后依靠病毒蛋白酶把这个大片段切割成一个个功能性蛋白。 3CL蛋白酶是病毒蛋白酶,Paxlovid(P药)、先诺欣、乐睿灵是 3CL 蛋白酶抑制剂,使病毒不能获得功能性蛋白,进而无法复制增殖。

RNA聚合酶:一些核苷类似物,比如莫诺拉韦、民得维、阿兹夫定等,它们模拟病毒核糖核酸的结构,新冠病毒在复制时误把药物当成RNA 复制底物,一旦“上当受骗”,药物便嵌入到病毒RNA中,病毒RNA链合成终止,达到抗病毒的作用。

三、6种抗新冠病毒病毒药物的价格

一个疗程费用从高到低依次为:辉瑞Paxlovid(1790元)、默沙东莫诺拉韦(1426元)、先声药业的先诺欣(630元)、上海旺实的民得维(630元)、广州众生药业的乐睿灵(628元)、中国真实生物的阿兹夫定片(349.3元)。目前,进口的2个药物需要自费;国产的4个药物进入了临时医保目录,目前可医保报销。

四、上市的第4种抗新冠病毒药物来瑞特韦(乐睿灵)有效性和安全性如何?

临床试验1:评价来瑞特韦(乐睿灵)单药及联合利托那韦在SARS-CoV-2(新冠病毒)感染者中的有效性,安全性的随机,双盲,安慰剂对照临床研究(2022年8月22日注册):研究实施时间是2022-08-11至 2023-02-28

和来瑞特韦片(乐睿灵)相同作用靶点的抗新冠药物还有辉瑞的P药、先声药业的先诺欣,后两者都需要和肝药酶抑制剂(CYP 酶抑制剂)利托那韦联合使用,才能保证治疗药物在体内的浓度,保证疗效。研究结果显示:来瑞特韦片(乐睿灵)不需要和利托那韦联合使用,单药治疗即可显著缩短新冠感染患者的临床恢复时间,显著降低病毒载量,从而避免了利托那韦可能带来的临床限制和安全性风险。

临床试验2:评价来瑞特韦(乐睿灵)在SARS-CoV-2轻、中度感染者中的有效性,安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究(3期临床试验):研究实施时间是2022-11-12至 2023-01-19

该研究纳入的受试者为年龄 18~75 岁、 48小时内首次出现且至少一项 COVID-19 (新冠病毒感染)症状或体征的患者。1359 例受试者随机(1:1) 分到来瑞特韦片组和安慰剂组,两组分别连续服用来瑞特韦片和安慰剂 5 天。主要疗效指标为 11 项目标症状至持续临床恢复的时间。研究结果证实,来瑞特韦组较安慰剂组显著缩短 了11 项症状至持续临床恢复时间。 同时,来瑞特韦组较安慰剂组可以快速、显著降低新冠病毒受试者的病毒载量。

来瑞特韦片(乐睿灵)对 5 种不同的新型冠状病毒变异株[野生株、阿尔法株、贝塔株、德尔塔 株、奥密克戎 株(BA.1、BA.5、BF.7)]均有抑制活性。

安全性方面,来瑞特韦组不良事件发生率与安慰剂组相当。与安慰剂组相比,主要的不良反应有:高甘油三酯血症(12.4% vs 10.3%)、高脂血症(7.1% vs 5.1%)、高尿酸血症(2.8% vs 2.8%)、高胆固醇血症(1.0% vs 0.7%)、中性粒细胞计数降低(1.5% vs 2.1%)、丙氨酸氨基转移酶升高(1.6% vs 1.6%)及肝功能异常(1.6% vs 1.2%),绝大多数为轻或中度,且大多可自行恢复,均未出现严重的不良反应。

临床试验3:来瑞特韦(乐睿灵)在健康受试者的1期临床试验,评估安全性、耐受性、药代动力学:研究实施时间是2022-05-20至 2022-08-12

用法用量:应在首次出现症状 2 天或以内尽快使用来瑞特韦片。推荐剂量为每次 0.4 g(2 片),每日 3 次,连续口服 5 天,随餐服用。

来瑞特韦片主要以原型药物经粪便排泄。因此,该药在肾损伤患者体内累积风险不大,可能肾损伤患者使用来瑞特韦片较为安全,但需要进一步研究。

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