如果不是耐药，癌症也许早就被攻克了，靶向耐药怎么办？新研究找到方法，试验结果令人惊喜

靶向疗法的问世改写了多种癌症的治疗结局。然而，靶向药都存在先天“通病”--耐药性，哪怕是一些所谓“神药”也概莫能外。耐药后，不得不更换新的治疗方案。

最近，一项新研究表明：当乳腺癌药物哌柏西利(Palbociclib)与肺癌药物克唑替尼(Crizotinib)联用时，可用于克服乳腺癌等多种癌症的耐药性问题。该研究发表在新一期《致癌基因》杂志上。

“癌症的适应、进化和耐药能力，是我们在研发更有效的疗法时所面临的最大挑战。在这项研究中，我们试图明确一类重要的乳腺癌药物--CDK4/6抑制剂哌柏西利是如何产生耐药性的，这样我们就可以领先癌症一步。” 研究负责人之一、伦敦癌症研究所((ICR)首席执行官Paul Workman教授说。

哌柏西利被视为20年来晚期乳腺癌治疗取得的最大进展之一。它是一种口服靶向药物，能够选择性抑制CDK4/6酶的活性来靶向肿瘤细胞并恢复细胞周期控制，同时阻断肿瘤细胞增殖。(参与该药研发及率先使用的美国UCLA及BHCC乳腺癌专家琳内娅·I·查帕教授，正是汉鼎好医友的独家合作医生)。

2015年，该药在美国获批用于乳腺癌一线靶向治疗，成为了全球首个上市的CDK4/6抑制剂。2018年，哌柏西利(商品名：爱博新)在中国成功获批上市，联合芳香化酶抑制剂(AI)，为HR /HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者带来治疗新标准。

伦敦癌症研究所和伦敦大学癌症研究所的科学家发现，癌细胞对哌柏西利的耐药性往往是由克唑替尼靶向的一种蛋白质驱动的--这为联合使用这两种药物提供了依据。

CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期(G1期)向DNA复制期(S1期)转化。CDK4/6在许多癌症中均过度活跃，尤其是在激素受体阳性乳腺癌中，从而导致细胞增殖失控。虽然哌柏西利可以阻断CDK4/6的功能，但癌症可以通过激活一种叫做CDK2的相关分子而对哌柏西利产生抗药性，CDK2能在没有CDK4/6的情况下促进细胞分裂。

为揭示耐药的机制，研究人员系统性地使用机器人技术和复杂的成像技术来研究CDK2是如何被激活的，从而使癌细胞能够逃避CDK4/6抑制剂。他们发现MET和FAK是促使癌细胞生存，并对哌柏西利治疗产生耐药性的信号通路中的关键分子。

降低癌症复发转移，该如何做？

有科学家对癌症患者进行长时间补硒，使癌症患者死亡率下降了50%。硒被称为抗癌之王。
肿瘤专家建议结合禾存有机硒给肿瘤病人。大量研究显示，硒是肿瘤强有力的抑制剂，补硒可以降低肿瘤的发病率。硒可以显著减轻肿瘤化疗药物的毒性，抑制肿瘤的发生、发展，诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤生长，减轻肿瘤病人化疗的痛苦，能抑制癌细胞生长，阻断癌细胞的能 量供应，减轻抗癌药物的毒副作用。
癌症患者血硒活性均低于正常人。所以肿瘤专家建议给肿瘤病人补充禾存硒，此外血硒水平的高低还与癌症的复发率、扩散程度、患者存活时间以及预后相关。.血硒水平较高的肿瘤患者，肿瘤可能局限于原发部位，远处转移的可能性较小，复发率可能较低，预后可能会较好。相反，血硒显著降低的患者肿瘤多有远处转移、恶性程度高及生存期短的可能。

基于这一发现，研究人员尝试将CDK4/6抑制剂如哌柏西利，与MET阻断剂克唑替尼(该药是一种抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性多靶点蛋白激酶抑制剂)一起使用。结果显示，在抑制实验室癌细胞生长或小鼠体内肿瘤生长方面，这两种药物的联合效果要显著高于任意一种单药。这两种药物协同作用，不仅能阻止癌细胞分裂，还能诱导癌细胞衰老--在这种状态下，细胞停止生长和分裂，但不会经历细胞死亡。

此外，研究人员还从乳腺癌、肺癌、肠癌等不同人体癌症组织中提取癌细胞，结果均令人鼓舞。这表明联合疗法可能会扩大哌柏西利(和其他CDK4/6抑制剂)的临床应用范围，除乳腺癌外，还可用于许多其他类型的肿瘤。

“将两种治疗乳腺癌和肺癌的靶向药物结合起来，有望创造出一种‘双管齐下的治疗方式’，可以消除癌细胞的耐药性。”下一步，研究人员希望将这一发现转化到临床--首先评估联合疗法的安全性和有效性。

同时，研究人员还强调了另一种可能性，也就是将CDK4/6抑制剂与阻断FAK的药物结合起来。因为他们发现FAK是细胞回路中一个关键节点，会导致不必要的CDK2激活。如果以上两类药物联用，可能会产生更好的疗效，有更广的适用范围。目前FAK抑制剂已在临床试验中，因此，这一想法很快也可以得到验证。