BRCA1/2突变、PARP抑制剂与乳腺癌

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近期乳腺癌领域的一项大型全球性研究正在招募患者中。该研究希望考察PARP抑制剂特异性靶向治疗携带BRCA1或BRCA2的晚期乳腺癌患者的疗效。该研究的共同领导者,VCU Messay癌症中心的Charles E. Geyer Jr博士对BRCA1/2突变与乳腺癌的关系,PARP抑制剂治疗此类患者的机制以及正在入组的OlympiA研究进行了介绍,并呼吁广大医生加入该研究中。医脉通报道。


近一段时间,关于发现抑癌基因BRCA1和BRCA2,并确认其中一个基因发生遗传性功能缺失突变(有害突变)会使女性处于乳腺癌、卵巢癌及其它癌症高风险的研究,具有非常重要的意义。


目前人们正在努力将上述发现应用于临床。奥拉帕尼是第一个获批用于治疗携带BRCA突变的抗癌药物。奥拉帕尼是一种多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂,临床试验正在检测其治疗乳腺癌患者的效果。


BRCA1/2突变:发生率与影响


有害的BRCA1胚系突变与60%-70%乳腺癌终生风险和20%-45%卵巢癌终生风险相关。而有害的BRCA2突变与40%-60%乳腺癌终生风险和10%-20%卵巢癌终生风险相关。


此外,这类BRCA突变相关癌症通常发生年龄要小于无这类突变的偶发性乳腺癌女性。


在发生癌症前就发现携带BRCA有害突变的女性,为进行强化的早期筛查项目(如MRI为主的乳腺癌筛查),以及考虑预防性手术(如双侧卵巢及输卵管切除术和双侧乳房切除术)提供了机会。


有害BRCA胚系突变仅占乳腺癌患者的一小部分,大约5%的乳腺癌患者与BRCA1/2基因胚系突变相关(BRCA1基因3%,BRCA2基因2%)。


BRCA1突变导致的乳腺癌大部分为三阴性乳腺癌(70%),而BRCA2突变更可能导致雌激素受体阳性乳腺癌(70%)。


鉴于BRCA有害突变患者占总体乳腺癌患者的比例较小,此类患者和总体乳腺癌患者的结局比较的相关信息较少。然而现有证据显示,一旦将基础预后因子(如激素受体情况和HER2情况)及治疗方案均考虑在内,接受标准治疗的携带BRCA突变的乳腺癌患者与偶发性乳腺癌患者结局相似。


在过去的试验中,携带BRCA突变的患者是被纳入在评估新型治疗方案治疗相应亚型乳腺癌的临床研究中的,因此这类患者在研究中会依据他们的激素受体和HER2情况被给予相应治疗。直到最近,仍然几乎没有研究评估特异性针对BRCA突变的可能的新型治疗方案的疗效。


PARP抑制剂的理论基础


遗传了来自父母一方的有害BRCA突变的男性和女性体内的正常细胞中,仍有来自父母另一方的正常功能的BRCA基因。


在正常细胞中,BRCA1和BRCA2编码的蛋白质在高保真性的基因损伤同源重组修复过程中起到了重要的作用。癌细胞同样使用这类蛋白修复大量的癌细胞DNA突变。


癌细胞中的DNA损伤数目巨大,以至于无法完全修复,但是发生的修复足以使癌细胞保证存活。然而在携带BRCA1或BRCA2有害突变的癌症患者体内,一种BRCA蛋白是缺失的,因此这种基本的修复机制无法完成。结果便是癌细胞如果想要存活,必须依靠一种替代性的应用PARP酶的DNA修复通路。如果PARP酶被抑制了,BRCA缺失的癌细胞可能会由于缺乏足够的修复异常DNA的能力而死亡,这个过程被称为协同致死作用。


奥拉帕尼的乳腺癌临床试验


目前一些PARP抑制剂正在开发中,而FDA在2014年12月已经批准奥拉帕尼单药治疗BRCA1/2有害胚系突变的晚期卵巢癌患者。奥拉帕尼单药同样在治疗BRCA胚系突变的经治的转移性乳腺癌患者中表现出有希望的疗效,尽管数据还没有强大到使FDA批准该药治疗此类患者。


目前,OlympiAD研究正在招募患者中,患者为经治的携带BRCA胚系突变的转移性乳腺癌患者,将会随机给予奥拉帕尼或研究者选择的化疗方案。这项研究将能确定奥拉帕尼是否能够应用与BRCA相关的转移性乳腺癌。


而另一项试验,OlympiA是一项里程碑式的全球合作研究,是由NRG肿瘤联盟的国家临床试验网络(由国家癌症研究所NCI资助)和乳腺国际工作组(由奥拉帕尼的生产商阿斯利康资助)合作进行的。


针对BRCA突变阳性乳腺癌患者的OlympiA研究的试验方法


这项Ⅲ期临床试验正在考察在携带BRCA1或BRCA2胚系突变的高风险HER2阴性乳腺癌患者中,进行了完整的标准治疗后,序贯奥拉帕尼的疗效。研究最开始入组时仅限于三阴性乳腺癌患者,后来试验方法进行了修改,增加了高风险激素受体(HR)阳性/HER2阴性的乳腺癌患者。


这是第一项评估特异性靶向治疗BRCA突变相关乳腺癌的大型研究,由全球BRCA相关乳腺癌领域的专家领导。参与者要求完成全部的标准治疗,包括化疗、手术以及可能需要的放疗。化疗分为新辅助化疗组或辅助化疗组。患者将被随机1:1给予1年的奥拉帕尼或安慰剂。


由于患者在入组时已完成了标准治疗方案,因此安慰剂对照组设计对与考察奥拉帕尼治疗这类有可能可治愈的患者群的疗效和副作用方面,既是合适的也是必要的。研究人员将对患者进行10年随访,记录患者的疾病复发和新发癌症的情况,以确定奥拉帕尼辅助治疗在无浸润性疾病生存方面的有效性。


研究的次要终点为总生存、无远端疾病生存以及新发浸润性原发乳腺癌和/或新发卵巢上皮癌。研究还有一个重要的次要终点,是通过患者报告的FACIT疲劳量表和EORCT QLQ-C30生活质量量表评估奥拉帕尼对患者的生活质量的影响。


由于仅有携带BRCA突变的患者可以入组OlympiA研究,按时的招募到1500位符合要求的患者对于研究者来说是一项巨大的挑战。试验目前在23个国家内进行。在北美,试验对4个研究基地(NRG肿瘤联盟、乳腺癌联盟、ECOG-ACRIN和SWOG)以及NCI社区肿瘤研究项目(NCORP)的研究人员开放。研究的共同领导者之一,弗吉尼亚联邦大学(VCU)医学院,血液、肿瘤和呼吸治疗部Messay癌症中心教授,Charles E. Geyer Jr博士呼吁更多的医生参与到这项全球性的研究中来,并将符合条件的患者推荐进入OlympiA研究中。


原文编译自:Olaparib Studies Put Focus on BRCA-Positive Breast Cancers. Onclive, January 30, 2016


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