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Keytruda获批治疗MSI

昨天,医药巨头默沙东宣布了一条重磅消息:FDA批准其明星药物Keytruda(后文简称“K药”)用于所有具有高度微卫星不稳定性(MSI-H)或者错配修复缺陷(dMMR)实体瘤患者的治疗。这意味着首款不针对肿瘤类型,而是针对肿瘤标记物的癌症治疗方法问世,在癌症史上具有划时代的意义。

要知道,以前FDA批准的抗癌药都是根据肿瘤类型来区分的,比如:乳腺癌新药、膀胱癌新药、肺癌新药等,但是这次批准没有说明肿瘤类型,只说了肿瘤标记物,也就是说不管你是肺癌还是膀胱癌、乳腺癌等,只要有MSI-H/dMMR突变,通通都可以用K药进行治疗。MSI-H/dMMR就像患者的入场券,只要拿着这个,不管什么身份,就可以享受到K药带来的临床效益。

那么,K药对MSI-H/dMMR患者的疗效到底怎样呢?让我们来看一下相关数据。

FDA此次批准是根据一项有149名患者参与的临床试验结果决定的。这些患者一共患有15种不同类型的实体瘤,包括:子宫内膜癌、胆管癌、胃癌或者胃食管结合部肿瘤、胰腺癌、小肠癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、腹膜后腺癌和小细胞肺癌,其中大部分患者都是结直肠癌(90名)。所有患者的肿瘤中都带有MSI-H或dMMR变异。

患者每3周接受200mg K药或每2周接受10mg/kg K药治疗,直至疾病进展或毒性不可耐受。如果没有出现疾病进展或毒性仍可耐受,则一直治疗到24个月为止。

一个独立的研究小组发现,患者客观缓解率为39.6%(95% CI:31.7%,47.9%),48名患者获得部分缓解,11名患者获得完全缓解,其中缓解时间达到半年以上的患者超过了78%。在90位结直肠癌患者中,患者缓解率为36%,其它14种不同癌症的患者(n=59例)总体缓解率为46%。肿瘤缓解的患者分别包括:结直肠癌(32例),子宫内膜癌(5例),胃癌或胃食管交界部癌(5例),胆管癌(3例),胰腺癌(5例),小肠癌(3例),乳腺癌(2例),前列腺癌(1例),食管癌(1例),后腹膜腺癌(1例),小细胞肺癌(1例)。

由此可见,K药对不同肿瘤的客观缓解率还是不错的。那么,MSI-H/dMMR又是个什么鬼呢?我们怎么才能知道自己有MSI-H/dMMR突变呢?

MSI-H(microsatellite instability-high),即高度微卫星不稳定性,dMMR(mismatch repair deficient),即错配修复缺陷。MSI-H/dMMR突变在很多实体瘤中都存在,但是比例不高。结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、甲状腺癌和皮肤瘤等患者中相对较多,其他肿瘤患者中相对较少。具体比例如下图所示。

有MSI-H/dMMR突变的肿瘤DNA修复机制存在缺陷。DNA修复机制就好比房子的修理工,DNA在复制过程中(房子在建造过程中)由于外在和内在因素的影响可能会出现一些错误,需要DNA修复机制(修理工)及时进行修复。如果DNA修复机制有问题(修理工身体不好不能干活了),细胞就会堆积大量的DNA突变(房子就会出现很多问题)。所以,MSI-H/dMMR肿瘤患者体内是有大量DNA突变的,不过这类患者正好因祸得福,K药对这类患者疗效较好。

那么,怎么知道自己的肿瘤是否有MSI-H/dMMR突变呢?

MSI-H/dMMR突变的检测有两种,一种是检测蛋白,一种是检测DNA。

检测蛋白比检测DNA价格便宜,应用也较广泛。方法是免疫组化(IHC),主要检测错配修复蛋白(MMR)MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的表达情况,只要发现其中一个蛋白缺失,就可以判定为MSI-H/dMMR突变。具体判读标准如下表所示。

检测DNA比检测蛋白稍微贵一些,方法是多聚酶链反应(PCR),通常对DNA分子链上的5个位点(NR-27、NR-24、NR-21、BAT-25和BAT-26)进行检测,具体判读标准如下表所示。

以上两种检查方法都可以在各地大医院中进行检查,如果只是为了检查MSI或MMR状态,无需一定要做全面的基因检测。但是如果做了全外显子基因检测那种的患者,务必咨询是否涵盖这个项目的检查,同时咨询是否含“肿瘤突变负荷”的检测项目。

关于K药治疗MSI-H/dMMR突变肿瘤,其实早在2016年11月,FDA就已批准其优先审查资格,今年3月,默沙东又向FDA提交了补充生物制品许可申请。dMMR/MSI-H突变结直肠癌患者,疾病控制率为89%,整体缓解率为50%。dMMR/MSI-H突变非结直肠癌患者,疾病控制率为76%,整体缓解率近50%。

在dMMR/MSI-H突变肿瘤适应症获批之前,K药也已获批治疗多种癌症,如:转移性黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、复发性或转移性头颈癌、难治性经典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌等。这次批准是精准医学的一大进步,患者在治疗前只需检测MSI-H/dMMR突变就可以了,真正实现了异病同治。相信随着科学的发展,以后还有更多精准治疗药物出现,造福更多的癌症患者!

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