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紫杉类药物的规范联用,听听徐兵河教授怎么说

紫杉类药物是乳腺癌治疗中最常用并且疗效确切的药物之一。在乳腺癌的化疗、靶向治疗和免疫治疗均离不开与紫杉类药物的联合。本期,我们将对国内外临床指南和循证证据总结和梳理,继续带大家来理一理,关于紫杉类药物与其他化疗药物、靶向治疗和免疫治疗联合应用时的方案差异和特点。


我们特邀国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员、国家新药(抗肿瘤)临床研究中心主任徐兵河教授,梳理和总结乳腺癌化疗、靶向治疗和免疫治疗联合使用的药物相互作用(Drug-drug Interaction, DDI)及其对临床实践的可能影响,以期为乳腺癌治疗药物合理应用更上一层楼尽绵薄之力。


Take home message

◉ 对于紫杉醇与蒽环类的组合方案,序贯应用可能是更安全的选择,多西他赛不影响蒽环类药物药代动力学(PK),可联合或序贯使用。

 ◉ 多西他赛 卡铂(TCb)联合方案循证医学证据充分,且用于新辅助治疗的效果与PCb→AC四药序贯方案相当,有望成为三阴性乳腺癌新辅助治疗的优选方案。

◉ 体外实验结果显示,多西他赛与曲妥珠单抗具有协同作用,紫杉醇与曲妥珠单抗联合为相加作用。多西他赛与曲妥珠单抗联合循证证据充分,指南推荐的联用方案包括多西他赛 曲妥珠单抗(TH)、多西他赛 卡铂 曲妥珠单抗(TCbH)、4个周期多西他赛 环磷酰胺 曲妥珠单抗(TC4H)、多西他赛 卡培他滨 曲妥珠单抗(TXH)等。紫杉醇与曲妥珠单抗联合AC-PH方案更常用 。

◉ 多西他赛与卡培他滨具有协同作用机制,指南推荐多西他赛 卡培他滨(TX)方案用于晚期乳腺癌一线治疗。紫杉醇与卡培他滨的联合应用仍处于探索阶段。

◉ 包括多西他赛在内的紫杉类与免疫检查点抑制剂联合用于乳腺癌的治疗初见曙光,未来更多相关研究值得期待。是否激素预处理可能不是影响紫杉类药物选择的决定因素。

一、与化疗药物联用

1

蒽环类与紫杉类

◉ 蒽环类与紫杉醇

在乳腺癌的辅助治疗中,对于紫杉醇与蒽环的组合方案,国内外指南(NCCN和CBCS)[1,2]推荐中均为蒽环序贯紫杉醇方案(AC-P)方案。从临床研究来看,其代表性CALGB9344[3]和NSABPB-28研究[4]中也使用了AC-P方案。

Holmes等[5,6]开展的研究表明:紫杉醇与蒽环类药物联合应用会发生相互作用,特别是先用紫杉醇时,可能会导致蒽环类药物消除减少、血浆水平升高,从而增加蒽环类药物相关的心脏毒性风险,这可能是紫杉醇几乎很少与蒽环类药物联合使用的原因。

因此,在临床实践中,对于紫杉醇与蒽环类的组合方案,序贯应用可能是更安全的选择。在HER-2阴性患者中,双周/单周AC-P方案通常推荐用于高复发风险的HER-2阴性患者[7]

◉ 蒽环类与多西他赛

与紫杉醇不同,多西他赛不会显著改变蒽环类的药代动力学行为。因此,多西他赛与蒽环类的组合方案更多,除ECOG 1199[8]、BCIRG 005[9]和NSABP B-30研究[10]中经典的AC-T方案外,PACS 01研究[11]结果显示,在淋巴结阳性患者术后辅助FEC-T方案同样表现出明显优势的。BCIRG 001[12]和ECOG 2197研究[13]中,其与蒽环类药物联合使用的TAC和AT等联合方案均取得了良好的疗效。

US Oncology 9735研究[14]进一步证实,去蒽环的TC(多西他赛 环磷酰胺)方案同样具有良好的疗效。因此,国内外指南[1,2]不仅推荐AC-T的蒽环序贯多西他赛方案,还推荐AT、TAC等蒽环与多西他赛的联合方案;此外,TC方案也可为蒽环不耐受的患者提供治疗选择。多西他赛为基础的AC-T、FEC-T、AT、TAC和TC等方案在保证疗效的同时,为早期HER-2阴性乳腺癌患者的辅助治疗提供了更多的选择 [7]

2

紫杉类与铂类

铂类药物目前主要用于三阴性乳腺癌患者的新辅助治疗以及晚期乳腺癌的化疗,与其他抗肿瘤药物相似,铂类单药的疗效并不显著,需要与紫杉类药物联用。在三阴性乳腺癌的新辅助治疗中,NeoStop研究[15]比较了TCb(多西他赛 卡铂)方案与PCb→AC(紫杉醇 卡铂序贯AC)新辅助治疗的疗效和安全性。结果发现,TCb方案和PCb→AC方案的pCR率分别为52%和54%,P=0.84;两组RCB 0 1率均为67%。安全性方面:TCb方案3-4级不良反应事件发生率显著更低(21%对73%,P<0.0001),且采用TCb方案的患者治疗完成情况更好。TCb与PCb→AC方案相比,具有相似的病理完全缓解(pCR)率,但具有更低的毒性反应和更高的治疗完成率。通过对TNBC基于紫杉类的新辅助化疗方案进行汇总分析可以发现,TCb方案的pCR率基本维持在较高的平均水平(47%-55%),提示这些研究数据相对可靠[15-25](图1)。

 GeparSixto研究[16]和BrighTNess研究[20]提示,对于乳腺癌易感基因(BRCA)基因突变的患者,含铂类药物的新辅助化疗方案可能提高患者的pCR率。因此,2020版《乳腺癌中紫杉类药物临床应用专家共识》[7]推荐对已知携带BRCA基因突变患者行新辅助治疗时,可优选紫杉类药物联合铂类药物方案。

图1:各临床研究pCR汇总

紫杉醇说明书中的PK数据提示,当在顺铂之后给予紫杉醇时,紫杉醇的清除率大约降低33%,且与在顺铂之前给药相比较,前者的骨髓抑制更为严重[26]。因此,在紫杉醇与铂类应用时,应特别注意其用药顺序,紫杉醇需先于铂类使用,用药顺序错误可能影响疗效和安全性。而多西他赛相关的PK数据中,在联合顺铂或卡铂时,多西他赛清除率与单一用药时相似[27]。因此,两者用药顺序不影响疗效及安全性。此外,多西他赛联合卡铂的两药联合方案的疗效与紫杉醇四药序贯相当,且可缩短治疗周期,TCb方案相较于PCb→AC方案更便捷,或可成为优选值得期待。

3

紫杉类与卡培他滨

◉ 多西他赛与卡培他滨协同作用

临床前研究显示卡培他滨与多西他赛具有协同作用:多西他赛可上调肿瘤细胞内胸苷磷酸化酶水平,从而增强卡培他滨的肿瘤抑制活性[28]。从临床研究看,Gligorov(IMELDA)、O'Shaughnessy等[29-30]开展的研究均证实,多西他赛联合卡培他滨方案可显著改善晚期乳腺癌患者的生存。2019年圣安东尼奥国际乳腺癌论坛(SABCS)上,邵志敏教授团队带来的国内最大针对三阴性早期辅助治疗的CBCSG 010研究[31]提示,多西他赛 环磷酰胺 表阿霉素联合卡培他滨(TX-CEX)方案可显著改善TNBC患者的无复发生存,且耐受性良好。

因此,国内外指南推荐TX用于晚期乳腺癌患者治疗 [1-2]。同时,TX-CEX方案或可成为TNBC患者新的治疗选择。

◉ 紫杉醇与卡培他滨联用仍待探索

紫杉醇与卡培他滨是否同样具有协同作用仍需进一步探索,两者联合用于晚期乳腺癌的研究目前仅有II期探索性研究[32]。而脂质体紫杉醇和白蛋白包裹的紫杉醇与卡培他滨的联用的疗效和安全性也需要进一步探索。

二、紫杉类与靶向治疗

◉ 化疗药物与曲妥珠单抗的联合指数


抗人表皮生长因子受体2(HER-2)阳性靶向药物的问世,显著改善了HER-2阳性乳腺癌患者的生存结局,其中曲妥珠单抗是最具代表的抗HER-2靶向药物之一。靶向药物发挥良好的抗肿瘤活性,同样离不开与紫杉类药物的联合使用。体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作用,曲妥珠单抗通常需要与化疗药物联用才能发挥良好的抗肿瘤作用。Pegram等[33]开展的基础研究显示,不同化疗药物与曲妥珠单抗联合使用的CI各不相同:多西他赛、环磷酰胺、卡铂、长春瑞滨CI<1,为协同作用;紫杉醇、阿霉素、表阿霉素、吉西他滨CI=1,为相加作用;5-氟尿嘧啶(5-FU) CI>1,为拮抗作用,如表1。


◉ 多西他赛与曲妥珠单抗的协同作用

上述基础研究提示,多西他赛与曲妥珠单抗具有协同作用。从临床研究证据来看,对于HER2 乳腺癌,两者联用的循证依据同样充足,主要的研究包括新辅助治疗的TRYPHAENA、NeoSphere、PEONY[34-36],辅助治疗的BCIRG 006、APHINITY[37-38]及晚期的M77001[39]、CHAT[40]、CLEOPATRA[41]等系列研究。从具体的联用方案看,包括联合单靶的AC序贯紫杉类联合曲妥珠单抗(AC-TH)、多西他赛加卡铂联合曲妥珠单抗(TCbH)、多西他赛加环磷酰胺联合曲妥珠单抗(TCH)、TH、TXH方案;联合双靶的TCbH P(帕妥珠单抗)、TH P、AC-TH P。以上方案可满足HER2 患者的个体化治疗需求,获国内外指南推荐 [1-2]

◉ 紫杉醇与曲妥珠单抗的相加作用

上述基础研究提示,紫杉醇与曲妥珠单抗为相加作用。从循证依据来看,NSABP B-31/ NCCTG N9831研究[42-43]提示AC序贯紫杉醇 曲妥珠单抗(AC-PH)带来生存获益;APT研究提示单周紫杉醇联合曲妥珠单抗(wPH)方案可为淋巴结阴性的HER2 小肿瘤带来获益[44];紫杉醇 卡铂 曲妥珠单抗(PCbH)方案被证实可用于晚期一线治疗,而值得注意的是,PCbH方案带来ORR和PFS获益,但未能转化为OS获益[45]。其他剂型的紫杉醇与靶向药物联用的疗效和安全性有待进一步的研究探索。2020版《乳腺癌中紫杉类药物临床应用专家共识》[7]推荐含紫杉醇的方案为AC-PH、wPH、PCbH等(表2)。

三、紫杉类与免疫治疗

◉ 乳腺癌免疫治疗中紫杉类药物的选择

近年免疫治疗在肿瘤治疗中取得重大突破,而在乳腺癌中的应用仍处于探索阶段。其中,IMpassion130研究[46]是首次证实免疫治疗对TNBC有效,研究显示阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗组,在ITT人群较安慰剂组,PFS显著延长(7.2个月对5.5个月,P=0.002);PD-L1阳性亚组,较安慰剂组进展或死亡风险显著降低(中位PFS分别为7.5个月对5.0个月, P<0.001;此外,IMpassion130研究第2次中期分析的结果与第1次一致,进一步证实在初治PD-L1阳性的转移性TNBC患者中,免疫治疗组可取得有临床意义的OS获益。

在紫杉类药物选择方面,有学者认为由于糖皮质激素是一种免疫抑制剂,联合免疫治疗时可能会降低免疫检查点抑制剂的疗效,而白蛋白包裹的紫杉醇无需激素预处理,因而被推荐为免疫检查点抑制剂的“优选”搭档。临床实践显示,在接受白蛋白包裹的紫杉醇治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,超过80%的患者在治疗过程中会使用糖皮质激素,以预防和治疗恶心呕吐等不良反应(图2)。因此,国内由本中心牵头参与的国际多中心IMpassion131研究结果,将有助于揭示糖皮质激素预处理是否会影响紫杉类药物联合免疫治疗的疗效。

图2:Keynote-407研究提示,接受白蛋白包裹的紫杉醇治疗的患者中,超过80%的患者使用糖皮质激素,以预防和治疗恶心呕吐等不良反应

◉ 化疗与免疫治疗

乳腺癌常用的化疗药物如多西他赛、紫杉醇、5-FU,环磷酰胺、吉西他滨、伊达比星等均被证实具有一定的免疫刺激作用[47]。可选择性降低调节性T细胞和骨髓来源的免疫性抑制细胞(MDSCs),从而一定程度减轻肿瘤微环境中的免疫抑制,进而提高免疫治疗的疗效(图3)。基于其他抗肿瘤药物联合紫杉类药物良好的疗效和安全性,其与联合免疫治疗的疗效同样值得关注。

图3:抗肿瘤治疗的免疫学作用

注:人类肿瘤是与宿主免疫系统密切相关,且两者相互影响,因此,选择性降低肿瘤抗原性的辅助性降低抗原性有利于建立局部和全身性免疫抑制系统(A)。当前治疗恶性实体肿瘤的几种方法能取得成功(至少部分)取决于其能促进治疗相关肿瘤靶向免疫反应,因为其增加了恶性细胞的免疫原性(“靶向”免疫刺激),或其与免疫治疗药物或免疫抑制细胞群发生了相互作用(“非靶向”免疫刺激)(B)。CTL:CD8 细胞毒性T淋巴细胞;MDSC:骨髓来源的抑制性细胞;NK:自然杀伤细胞;TAM:肿瘤相关巨噬细胞;Treg:CD4 CD25 FOXP3 T

附录:2020版《乳腺癌中紫杉类药物临床应用专家共识》

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