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HER-2阳性肿瘤患者的靶向治疗,你了解多少?

2018-09-12

乳腺癌是女性患者最常见的恶性肿瘤之一,其中约20%-30%的乳腺癌患者体内HER-2基因发生突变,其蛋白表达阳性。此外,HER-2也可见于胃/食管癌、卵巢癌、子宫内膜癌、膀胱癌、结直肠癌和头颈癌等恶性肿瘤中。


HER-2蛋白可进行信号传导,促进肿瘤细胞的发生、生长、分化及侵袭等。HER-2阳性乳腺癌较其他类型乳腺癌而言,更具侵袭性。HER-2阳性患者术后较容易出现复发转移,术后生存时间短,临床预后差。而HER2在肿瘤中过表达以及具有细胞外结构域的特点,使之成为靶向治疗药物研发的理想靶点。

 
 


HER-2阳性乳腺癌靶向治疗如何确定


经免疫组化检测显示HER-2蛋白的数量,一般分为四种情况,分别为“-”、“+”、“++”、“+++”,其中“-”和“+”为阴性,“+++”为阳性,“++”则需应用FISH进一步检测来明确;若FISH检测提示扩增或者过表达则表明是阳性,无扩增则为阴性。因此,当HER-2蛋白表达“++”(经FISH检测扩增阳性)和“+++”两种状态,是HER-2阳性乳腺癌靶向治疗的参考标准。

HER-2

-

阴性

+

阴性

++

需应用FISH进一步检测来明确

+++

阳性


HER-2阳性肿瘤患者的靶向治疗


HER-2靶向治疗通过阻断HER-2信号传导通路,进而抑制肿瘤细胞的增殖,目前HER-2阳性乳腺癌的标准治疗是以曲妥珠单抗为基础的治疗。


曲妥珠单抗于1998年由FDA批准上市,在乳腺癌的辅助治疗、新辅助治疗和转移性治疗方面已成为HER2阳性乳腺癌的标准一线方案,在2010年成为HER2阳性转移性胃癌的标准一线用药。


现如今,罗氏有三大HER2单抗,基本占据了HER2阳性乳腺癌的绝大部分市场。除了曲妥珠单抗之外,帕妥珠单抗和抗体偶联物(T-DM1)是HER-2阳性肿瘤治疗另外两大救命抗癌药。


帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗显著延长HER-2阳性患者生存期


帕妥珠单抗,学术名Pertuzumab,商品名Pejeta,临床获批联合曲妥珠单抗+化疗药物用于HER2阳性的乳腺癌治疗。


CLEOPATRA试验中,HER-2阳性乳腺癌患者随机接受曲妥珠单抗+多西他赛、曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗治疗。


研究结果显示:相比曲妥珠单抗+化疗,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗可以显著改善患者的无进展生存期和总生存期,无进展生存期(PFS)显著延长6.3个月。总生存期延长16个月。该研究有力地证明了,将HER2双抑制与化疗结合是晚期HER-2阳性肿瘤治疗的首选方案。


HER2+乳腺癌曲妥珠单抗耐药后的治疗首选:抗体偶联物T-DM1


抗体偶联物T-DM1在HER2阳性的肿瘤治疗上可谓是种子选手,作为靶向与化疗的偶联物,秉承两方优势,既能靶向HER2靶点,又能进行化疗杀伤。T-DM1首先在乳腺癌中获得HER2+后线治疗的王牌地位,于2013年2月获得FDA批准T-DM1用于治疗之前接受过曲妥珠单抗和紫杉类化疗失败的HER2阳性乳腺癌患者。在国际上已成为HER2+乳腺癌曲妥珠单抗耐药后的治疗首选。


一项入组了991名已经至少接受过曲妥珠单抗、紫杉醇治疗后失败的晚期HER2阳性乳腺癌患者进行的EMILIA临床试验,一组接受T-DM1治疗,一组接受拉帕替尼+卡培他滨治疗。


结果显示:T-DM1相比于拉帕替尼+卡培他滨,有效率更高(43.6% vs 30.8%)、中位无疾病进展时间PFS更长(9.6个月 vs 6.4个月),中位总生存期OS更长(30.9个月 vs 25.1个月),副作用更小(3-4级不良反应发生率为41% vs 57%)。


T-DM1在有效率、生存期、副作用三个指标上,完胜!


HER-2阳性的肿瘤患者靶向治疗更为规范和完善


对于HER-2阳性患者,建议初始一线治疗以曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗,针对HER-2阳性早期乳腺癌而言,约80%患者可获得治愈机会,复发风险降低约52%,死亡风险降低约30%;对于HER-2阳性晚期乳腺癌,可大大延长生存时间和显著改善患者生存质量。


而对于曲妥珠单抗治疗后耐药的选择,建议以T-DM1进行二三线治疗。随着对HER-2靶点研究的越来越深入,治疗方式和治疗药物越来越规范和完善,相信未来肿瘤的预后会越来越好。


值得注意的是,HER-2阳性常见于乳腺癌患者中,此外,10%~30%的胃/食管癌会发生HER2基因扩增或过表达,HER2的过度表达也可见于其他肿瘤如卵巢癌、子宫内膜癌、膀胱癌、结直肠癌和头颈癌等,此类患者均可尝试以上治疗方案。

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