HER-2阳性肿瘤患者的靶向治疗，你了解多少？

乳腺癌是女性患者最常见的恶性肿瘤之一，其中约20%-30%的乳腺癌患者体内HER-2基因发生突变，其蛋白表达阳性。此外，HER-2也可见于胃/食管癌、卵巢癌、子宫内膜癌、膀胱癌、结直肠癌和头颈癌等恶性肿瘤中。

HER-2蛋白可进行信号传导，促进肿瘤细胞的发生、生长、分化及侵袭等。HER-2阳性乳腺癌较其他类型乳腺癌而言，更具侵袭性。HER-2阳性患者术后较容易出现复发转移，术后生存时间短，临床预后差。而HER2在肿瘤中过表达以及具有细胞外结构域的特点，使之成为靶向治疗药物研发的理想靶点。

 

 

HER-2阳性乳腺癌靶向治疗如何确定

经免疫组化检测显示HER-2蛋白的数量，一般分为四种情况，分别为“-”、“+”、“++”、“+++”，其中“-”和“+”为阴性，“+++”为阳性，“++”则需应用FISH进一步检测来明确；若FISH检测提示扩增或者过表达则表明是阳性，无扩增则为阴性。因此，当HER-2蛋白表达“++”（经FISH检测扩增阳性）和“+++”两种状态，是HER-2阳性乳腺癌靶向治疗的参考标准。

HER-2

-

阴性

+

阴性

++

需应用FISH进一步检测来明确

+++

阳性

HER-2阳性肿瘤患者的靶向治疗

HER-2靶向治疗通过阻断HER-2信号传导通路，进而抑制肿瘤细胞的增殖，目前HER-2阳性乳腺癌的标准治疗是以曲妥珠单抗为基础的治疗。

曲妥珠单抗于1998年由FDA批准上市，在乳腺癌的辅助治疗、新辅助治疗和转移性治疗方面已成为HER2阳性乳腺癌的标准一线方案，在2010年成为HER2阳性转移性胃癌的标准一线用药。

现如今，罗氏有三大HER2单抗，基本占据了HER2阳性乳腺癌的绝大部分市场。除了曲妥珠单抗之外，帕妥珠单抗和抗体偶联物（T-DM1)是HER-2阳性肿瘤治疗另外两大救命抗癌药。

帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗显著延长HER-2阳性患者生存期

帕妥珠单抗，学术名Pertuzumab，商品名Pejeta，临床获批联合曲妥珠单抗+化疗药物用于HER2阳性的乳腺癌治疗。

CLEOPATRA试验中，HER-2阳性乳腺癌患者随机接受曲妥珠单抗+多西他赛、曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗治疗。

研究结果显示：相比曲妥珠单抗+化疗，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗可以显著改善患者的无进展生存期和总生存期，无进展生存期（PFS）显著延长6.3个月。总生存期延长16个月。该研究有力地证明了，将HER2双抑制与化疗结合是晚期HER-2阳性肿瘤治疗的首选方案。

HER2+乳腺癌曲妥珠单抗耐药后的治疗首选：抗体偶联物T-DM1

抗体偶联物T-DM1在HER2阳性的肿瘤治疗上可谓是种子选手，作为靶向与化疗的偶联物，秉承两方优势，既能靶向HER2靶点，又能进行化疗杀伤。T-DM1首先在乳腺癌中获得HER2+后线治疗的王牌地位，于2013年2月获得FDA批准T-DM1用于治疗之前接受过曲妥珠单抗和紫杉类化疗失败的HER2阳性乳腺癌患者。在国际上已成为HER2+乳腺癌曲妥珠单抗耐药后的治疗首选。

一项入组了991名已经至少接受过曲妥珠单抗、紫杉醇治疗后失败的晚期HER2阳性乳腺癌患者进行的EMILIA临床试验，一组接受T-DM1治疗，一组接受拉帕替尼+卡培他滨治疗。

结果显示：T-DM1相比于拉帕替尼+卡培他滨，有效率更高（43.6% vs 30.8%）、中位无疾病进展时间PFS更长（9.6个月 vs 6.4个月），中位总生存期OS更长（30.9个月 vs 25.1个月），副作用更小（3-4级不良反应发生率为41% vs 57%）。

T-DM1在有效率、生存期、副作用三个指标上，完胜！

HER-2阳性的肿瘤患者靶向治疗更为规范和完善

对于HER-2阳性患者，建议初始一线治疗以曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗，针对HER-2阳性早期乳腺癌而言，约80%患者可获得治愈机会，复发风险降低约52%，死亡风险降低约30%；对于HER-2阳性晚期乳腺癌，可大大延长生存时间和显著改善患者生存质量。

而对于曲妥珠单抗治疗后耐药的选择，建议以T-DM1进行二三线治疗。随着对HER-2靶点研究的越来越深入，治疗方式和治疗药物越来越规范和完善，相信未来肿瘤的预后会越来越好。

值得注意的是，HER-2阳性常见于乳腺癌患者中，此外，10%～30%的胃/食管癌会发生HER2基因扩增或过表达，HER2的过度表达也可见于其他肿瘤如卵巢癌、子宫内膜癌、膀胱癌、结直肠癌和头颈癌等，此类患者均可尝试以上治疗方案。