CTLA-4、PD-1之後，誰是下一個可能的癌症免疫療法標的? CEACAM1 和 TIM-3

T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（T-cell immunoglobulin domain and mucin domain-3/TIM-3/HAVCR2〉是 T 細胞被活化後所表現的抑制性分子，參與在免疫耐受性〈Tolerance〉與慢性病毒感染〈Chronic viral infection〉和癌症中常見到的T細胞衰竭〈exhaustion〉，能夠抑制 Th1 反應，雖然在某些情況下 TIM-3 也有促進免疫反應的功能。TIM-3 與細胞毒性 T 細胞抗原-4〈cytotoxic T lymphocyte antigen 4/CTLA-4〉和計畫性死亡受體-1〈programmed death 1/PD-1〉相同，TIM-3 目前也是癌症免疫療法研究中的一個標靶。

而在 TIM-3 抑制T細胞活化的機制當中，另外一個抑制性分子－癌症胚胎抗原細胞附著分子 1〈carcinoembryonic antigen cell adhesion molecule-1/CEACAM1〉扮演了相當重要的角色，透過兩者之間的交互作用，才能使 TIM-3 發揮抑制 T 細胞的功能。目前透過生化（Biochemical〉、生物物理〈Biophysical〉，和 X 光晶體繞射（X-ray crystallography〉技術研究 TIM-3 和 CEACAM1 的結構，顯示出二者蛋白質在離細胞膜遠端（Membrane-distal〉的 N 端區域（N-terminal domain〉，有類似免疫球蛋白變異區（Immmunoglobulin-variable/IgV-like 〉的結構，對其辨識抗原的功能非常重要，而另一方面 CEACAM1 的表現賦予了 TIM-3 的抑制性功能。CEACAM1 透過其 N 端類似 IgV 的結構，與 TIM-3 形成異二聚體（Heterodimer〉，加速了 TIM-3 的成熟（Maturation〉與細胞膜上的表現。

CEACAM1 不管是以順式（Cis〉或是反式（Trans〉結構，都能與 TIM-3 進行交互作用，誘發 TIM-3 產生免疫耐受性的功能。在授受性轉移（Adoptive transfer〉的結腸炎（Colitis〉模式老鼠中，缺乏 CEACAM1 的老鼠 T 細胞顯現高度發炎（Hyper-inflammatory〉的現象，細胞表面的 TIM-3 和調節性細胞激素（Regulatory cytokines〉表現量也都跟著下降；而當重新在細胞表面表現 CEACAM1 時，T 細胞調節免疫耐受性的功能又再次恢復。在慢性病毒感染以及腫瘤生成的組織環境中，CEACAM1 和 TIM-3 的表現則表示著 T 細胞的衰竭，因此當作者同時抑制 CEACAM1 和 TIM-3 時，在結腸直腸癌的老鼠中可以看到，因為 T 細胞免疫功能不會受到 TIM-3 抑制，阻斷腫瘤生長的免疫反應有著更好的效果。

透過本篇論文的研究，我們能夠瞭解到 CEACAM1 在正常人體中，有相當重要的功能，避免了自體免疫疾病(Auto-immune disease)的產生；但是在另一方面，當有腫瘤產生時，CEACAM1 與 TIM-3 產生二聚體，卻抑制了免疫系統，細胞性免疫（Cell-mediated immunity〉無法發揮功能，使得腫瘤進一步擴大惡化。近年來，癌症免疫療法持續有突破性的研究，像是 CTLA-4 或是 PD-1 ，個別分子的抑制性藥物也都如火如荼的進行試驗中，而本篇所提到 CEACAM1 和 TIM-3，在未來也都非常有潛力在癌症腫瘤治療上成為一個有效的標靶，造福癌症病患！

圖一：在動物實驗中，同時以抗體抑制 CEACAM1 和 TIM-3 能夠達到抑制腫瘤生長最好的效果。

圖二：(a)TIM-3作用於tomor-associated dendritic cells(TADCs)並抑制免疫反應示意圖。(b)TIM-3在各種免疫細胞中之功能。

撰稿｜姚京含

文章連結：http://goo.gl/RZjNfu

圖片連結：圖一：http://goo.gl/Zl9Ggy

圖二：http://goo.gl/Jq7WuX

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