了解癌癥免疫監測：抗

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Science雜志于4月3日發布了“癌癥免疫學與免疫治療”專題，推出了回顧腫瘤免疫治療各方面進展的系列文章。醫??脈通整理“??免疫檢測點治療的未來”篇章中關于部分抗-CTLA-4和抗-PD-1/PD-L1兩種療法的內容，詳情如下：

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以病理組織為基礎的免疫監測：抗-CTLA-4療法

在術前或以病理組織為基礎的臨床試驗中，病人是在手術切除腫瘤前接受藥物治療。這類試驗如果設計得好，可以通過對大量的組織進行一系列的分析使得研究者更加了解免疫檢查點療法的細胞和分子機制。對腫瘤組織的數據分析可以指導外周血中相關指標的研究。我們進行了抗-CTLA-4（ipilimumab）的首次術前臨床試驗，在12例診斷為局限性膀胱癌的病人進行全膀胱切除術前給予了藥物。試驗的終點是安全性和是否有組織可進行免疫監測。我們并不把這個試驗看作是用于觀察術前給藥臨床獲益的新輔助治療方面的研究。我們認為它是一項有關抗-CTLA-4療法對于腫瘤微環境影響的機制的術前研究。

以病理組織為基礎的免疫監測：抗-PD-1/PD-L1療法

由于免疫檢查點療法僅能對一部分病人有效，科學家還在努力尋找一些預測指標用于相關療法的適用病人篩選。由于PD-1的配體PD-L1（有時是PD-L2）可以表達在腫瘤微環境中的腫瘤細胞和免疫細胞上，有研究者嘗試使用PDL1的表達量作為病人是否可以用針對PD-1/PD-L1通路的抗體。

抗-PD-1療法（nivolumab）的I期臨床試驗初期結果顯示，使用免疫組織化學（IHC）方法檢測出的治療前樣本中腫瘤細胞的PD-L1表達量可能可預測患者是否能從該治療中獲益。PD-L1陽性的腫瘤患者（腫瘤細胞PD-L1染色≥5%）的客觀緩解率是36%（25例中的9例），而17例PD-L1陰性的患者均無臨床緩解。然而，在后續的試驗中，一些PD-L1陰性的患者也對抗-PD-1和抗-PD-L1治療有反應，且與腫瘤是否進展無關。例如，在抗-PD-1（nivolumab）的I期臨床試驗中，PD-L1陽性的患者客觀緩解率為44%（16例中7例），而PD-L1陰性的患者客觀緩解率為17%（18例中3例）。盡管PD-L1在腫瘤組織中的表達量與緩解率正相關，這個表達量卻不能預測患者的臨床獲益。目前的數據也顯示緩解率的差異并不能等價于生存率上的差異。一項予以轉移性黑色素瘤患者nivolumab治療的III期臨床試驗中，患者的中位總生存時間并未達到PD-L1試驗中任一亞組的水平，且與接受達卡巴嗪化療的患者相比，兩個亞組的總生存時間均有顯著提高。在一項抗-PD-L1（MPDL3280A）的I期臨床試驗中，如果膀胱癌患者的治療前腫瘤組織中含有超過5%的PD-L1陽性的腫瘤浸潤的免疫細胞，這名患者就被認定為患有PD-L1陽性的腫瘤。該試驗先入組了21例PD-L1陽性的患者后，又入組了21例PD-L1陰性的患者。在經過至少6周的隨診后研究者報道了結果。PD-L1陽性患者的客觀緩解率為43.3%（30例13例），疾病穩定率為26.7%（30例中8例），而PD-L1陰性患者的客觀緩解率和疾病穩定率分別為11.4%（35例中4例）和37.1%（35例中13例）。由于PD-L1陽性的患者接受治療的時間更長，因此無法明確結果的差異是PD-L1表達的不同還是治療時間的不同造成的。然而，對于那些在一線化療后疾病仍進展且無公認的二線治療方案的轉移性膀胱癌患者來說，11%的客觀緩解率和37.1%的疾病穩定率已經有很大的臨床意義了。

同樣，在另一項抗-PD-L1（MPDL3280A）用于多種腫瘤治療的I期臨床試驗中PD-L1高表達的患者的客觀緩解率為46%，高表達的患者為17%，低表達的患者為21%，無表達的患者為13%。所以，這項實驗表明即使PD-L1陰性患者在抗-PD-L1治療后也有客觀緩解的可能。有趣的是，PD-L1中表達的患者的客觀緩解率（17%）和中位無病生存時間（18周）與PD-L1低表達的患者相似（分別為21%和17周），而低表達者的PD-L1表達狀態更靠近無表達者。因此需要更多的研究來證實PD-L1在腫瘤微環境中的表達狀態是否影響使用抗-PD-L1治療的患者的預后。

基于目前的試驗結果，似乎可以認為PD-L1在腫瘤組織中的表達無法用于預測患者是否能夠使用抗-PD-1或抗-PD-L1進行治療。在一項針對原發性和轉移性黑素瘤樣本的研究中，原發性腫瘤和轉移性腫瘤組織的PD-L1表達并不一致，在不同患者的轉移性腫瘤組織中PD-L1的表達也不一致。此外，那些腫瘤組織中同時有PD-L1表達和T細胞浸潤的患者的總疾病特異性生存時間要長于只有其中一項或兩項都沒有的患者。

同樣，一項關于抗-PD-1（pembrolizumab）的研究報道了盡管治療前腫瘤組織中的PD-1與臨床預后相關，腫瘤浸潤邊緣的CD8 T細胞的數量對患者使用抗-PD-1的治療反應的預測性更好。這意味著PD-L1在腫瘤組織中的表達的預測作用在有激活的T細胞反應的情況下更可信，也說明持續進行的T細胞反應本身才是關鍵因素。

總之，上述數據說明了通過檢測單一術前腫瘤組織來明確患者腫瘤中PD-L1的狀態是不可靠的（圖 2）。同時這些研究也帶來了一些問題，如對于那些傳統治療失敗和沒有其他治療選擇的患者，臨床醫生是否應該根據對治療前腫瘤組織中PD-L1表達的靜態估計來進行臨床決策。

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然而，在一些情況下，PD-L1在腫瘤中的表達是固定的，與T細胞浸潤無關，也不受IFN-γ的誘導。對于這種情況，評估PD-L1在腫瘤組織中的表達可能可以指導治療。在霍奇金淋巴瘤中，Reed-Sternberg細胞可以保護（harbor）編碼PD-L1和PD-L2的染色體9p24.1的擴增，導致它們的持續表達。有研究報道了抗- PD-1（nivolumab）在20例霍奇金淋巴瘤患者中可以達到87%的客觀緩解。因此，在霍奇金淋巴瘤中，PD-L1和PD-L2這些配體可能能夠成為一個預測療效的指標。這個結論可能也適用于其他一些可以保護染色體9p24的擴增或上調PD-L1或PD-L2表達的惡性腫瘤。

除了評估PD-L1的表達，腫瘤組織還可用于研究多種免疫學成分的表達方式，包括其他免疫檢查點和他們的配體。同時表達PD-1和其他一些抑制性分子（如LAG-3或Tim-3）的T細胞可能要比僅表達PD-1的T細胞反應差，這也說明了抑制多個檢查的必要性。考慮到T細胞反應是由多個有上調或下調作用的信號通路來調節的，我們有必要去明確腫瘤微環境中T細胞、腫瘤細胞、髓細胞及其他成分中這些受體和配體的表達，以期獲得有更好治療效果的聯合治療策略。

通過對腫瘤細胞進行基因分析可能也是一種發現其他在抗腫瘤效應中起作用的指標的方法。更多的突變（包括DNA修復通路的突變以及其導致的腫瘤抗原的增多）被認為與接受抗-PD-1（pembrolizumab）治療的非小細胞肺癌患者的治療反應相關，與之前關于抗-PD-1的報道類似。這些數據更加說明了腫瘤細胞和免疫系統的相互作用的復雜性。我們需要對此進行更深入的研究來更好地指導聯合治療方案的開發。

醫脈通編譯自：????????The future of immune checkpoint therapy，Science，April 6，2015

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