三阴性乳腺癌免疫治疗的又一重磅突破

     7月29日KEYNOTE-522公布了其一个主要终点的阳性结果，免疫治疗联合化疗对比安慰剂联合化疗显著提高三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)新辅助治疗的pCR率，这是继IMpassion-130研究后乳腺癌免疫治疗领域的又一里程碑性事件。TNBC一直困扰着世界各国临床医生和研究人员，其治疗主要依赖传统的化疗，且预后较差，但近年来免疫治疗的突破性进展似乎让人们看到了新希望。因此借此机会，笔者和大家一同来回溯、总结近年来TNBC免疫治疗的挑战与机遇。

三阴性乳腺癌适合免疫治疗吗?

       近年来，肿瘤的免疫治疗研究突飞猛进，其中备受关注的便是免疫检查点抑制剂(immune checkpoint blockade,ICB)。ICB包括CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体等，其阻断了肿瘤细胞的免疫逃逸，让机体自身的免疫功能重新发挥作用，对非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌和黑色素瘤等多种实体肿瘤疗效突出，为许多癌症患者带来新的希望。那么三阴性乳腺癌适合免疫治疗吗? 乳腺癌总体的突变负荷低、免疫原性弱，因此免疫治疗的研究进展较为缓慢。但HER2+型乳腺癌及TNBC的突变负荷较高且淋巴细胞浸润比例高，TNBC复旦分型[1]中的免疫调节型(immunomodulatory,IM)更是具有高免疫原性。因此，对于TNBC，我们尝试打破免疫耐受，促进免疫应答，可能成为三阴性乳腺癌的一种有效的治疗策略。

免疫治疗、化疗相得益彰

    但免疫治疗单药治疗的疗效不佳。Keynote-086-A[2]入组接受过≥1线系统治疗的mTNBC患者，使用PD-1抗体帕博利珠单抗单药治疗，客观缓解率(objective response rate,ORR)仅为5.3%。Keynote-086-B[3]在此基础上研究其单药一线治疗PD-L1阳性mTNBC的疗效，ORR达到21.4%，提示早期使用免疫治疗疗效较佳，但尽管如此，单药治疗的中位无进展生存期(progression free survival,PFS)仅2.1个月，并不优于传统化疗。未来研究的方向应集中于免疫治疗联合化疗/靶向治疗的联合治疗策略。化疗/靶向治疗手段可以诱导肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡，同时释放抗原，在细胞死亡部位促进树突状细胞的募集，树突状细胞加工处理抗原并促进T细胞的活化，而ICB可以防止肿瘤细胞的免疫逃逸，进一步提高免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力，因此二者联合能显示协同效应。这一理论假设已在多项临床研究中被证实。

IMpassion-130、KEYNOTE-522等大型III期临床研究的结果振奋人心

     IMpassion-130研究[4]是第一项在TNBC中得到阳性结果的免疫治疗临床试验，也是近十年来TNBC治疗的重大突破。共入组902例未经治疗的mTNBC，对比阿特珠单抗(PD-L1抗体)+白蛋白紫杉醇组与安慰剂+白蛋白紫杉醇组的疗效。结果提示，总人群中试验组和对照组的PFS分别为7.2个月和5.5个月(HR=0.8,P=0.0025)，而在PD-L1阳性的患者群体中，PFS的差异更明显，分别为7.5个月和5.0个月(HR=0.62,P<0.0001)。在2019年ASCO 年会上，IMpassion-130进一步更新了总生存期(overall survival,OS)的结果，在PD-L1阳性的患者群体中，试验组和对照组的中位OS分别为25个月和18个月(HR=0.71,95%CI:0.54-0.91)，治疗组较对照组中位OS改善近7个月，中位生存时期首次突破2年的门槛，疗效显著，鼓舞人心。这一研究结果与免疫治疗的特点一致，肿瘤的免疫治疗能给患者带来长期的生存获益和持久的免疫应答，免疫治疗临床试验的生存曲线都会出现一个“长尾”效应。根据IMpassion-130研究的结果，美国FDA已批准阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗PD-L1阳性的mTNBC患者，同时该治疗方案也写进了NCCN指南。

      无独有偶，关键性III期临床研究KEYNOTE-522[5]也取得了阳性结果，这是乳腺癌免疫治疗领域的另一重磅突破。KEYNOTE-522着眼于TNBC的新辅助治疗，共入组1174名患者，试验组接受4周期紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗而后4周期多柔比星/表柔比星+环磷酰胺+帕博利珠单抗的新辅助治疗，并在手术后接受9周期帕博利珠单抗的辅助治疗。对照组接受接受4周期紫杉醇+卡铂+安慰剂而后4周期多柔比星/表柔比星+环磷酰胺+安慰剂的新辅助治疗，并在手术后接受9周期安慰剂的辅助治疗。首要联合终点是病理完全缓解(pathological complete response,pCR)及无事件生存期(event-free survival,EFS)。在刚刚发布的中期分析中，帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗可以显著提高pCR率，首要联合终点之一的EFS仍需等待。这是免疫治疗在乳腺癌新辅助治疗领域的首次成功，也是继IMpassion-130研究后乳腺癌免疫治疗领域的里程碑性事件。值得注意的是在IMpassion-130研究中，患者的总生存获益仅在PD-L1阳性患者群体中具有统计学意义，而在KEYNOTE-522研究中，pCR率的获益不受患者PD-L1状态的影响，这让我们更期待EFS的结果公布。

      其他的大型研究包括：新辅助治疗领域的IMpassion-031研究，辅助治疗领域的SWOG S1418/NRG BR006研究、IMpassion-030研究，晚期治疗领域的KEYNOTE-119、KEYNOTE-355、IMpassion131等等。更多相关临床研究的结果指日可待。

免疫治疗的待解决之事

     在免疫治疗时代前，实体肿瘤的疗效评估一般遵循RECIST1.1标准。随着免疫治疗时代的到来，部分患者出现假性进展，这是由于免疫细胞浸润到肿瘤病灶内引起肿瘤边缘模糊甚至增大，倘若按照传统的标准进行判断，则会判定为进展，进而对患者的治疗带来影响。因此对于免疫治疗，我们需要建立新的评价系统。2017年RECIST工作组提出了新的评价标准iRECIST，这一新标准仍需在实践中不断修订完善。

    此外，应用ICB后易出现与T细胞激活相关的一系列独特的免疫相关不良事件(irAEs)，这是由于免疫系统对正常组织过度攻击所致，常见的如免疫相关性肺炎、甲状腺功能障碍等。不同的irAE发生时间不同，一般在用药后1-6个月内发生，且可逆。对于1级的患者，先对症处理，而后视情况决定暂停给药或者继续治疗。对于2级的患者，可给予糖皮质激素，停止给药至恢复至≤1级。对于3-4级的患者则需大剂量糖皮质激素给药。因此，irAEs也是免疫治疗时代临床医师面临的新困境。

结语

     TNBC缺乏雌激素受体、孕激素受体、HER2基因或蛋白的表达，不适用内分泌治疗及抗HER2治疗，主要的治疗方法仅为化疗，患者的总体预后差，因此亟需研发新的治疗方法。IMpassion-130研究开启了对晚期乳腺癌免疫治疗的探索之门，KEYNOTE-522研究在新辅助治疗阶段的阳性结果更是给接下去的各类深入研究带来了信心。小荷才露尖尖角，希望乳腺癌的免疫治疗之路能越走越宽，为患者带来更多的获益。

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