编者按 2020年ASCO大会上HER2领域研究收获颇丰，为加强全球乳腺癌研究者之间的学术交流，2020年6月24日下午16:00～17:30，“遇见PI”网络会议首幕开启。本场会议特别邀请到2020 ASCO KAITLIN研究口头报告环节专家、德国慕尼黑大学乳腺中心主任、St. Gallen、ABC、BCY等多个国际共识制定专家组成员Nadia Harbeck教授对ASCO 2020大会研究进展进行介绍并深度解读KAITLIN研究。此外，大会还邀请到山东省肿瘤医院王永胜教授团队、中山大学肿瘤防治中心史艳侠教授团队的十余位MDT专家学者前来助阵，共同就ASCO 2020大会HER2阳性乳腺癌的研究进展进行讨论。 Nadia Harbeck教授：2020 ASCO HER2+乳腺癌最新进展
在过去的15年中，HER2+早期乳腺癌治疗进展不断，从2005年仅有曲妥珠单抗和化疗联合疗法到2020年我们有了曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、奈拉替尼、T-DM1联合化疗等一系列的治疗手段。
今年的ASCO会议上，我汇报了一项关于HER2+早期乳腺癌的研究——KAITLIN研究，该研究共入组了1900例患者。在KAITLIN研究中，我们想回答的问题非常简单：T-DM1+帕妥珠单抗是否可以替代紫杉烷+抗体药物治疗。
研究最开始进行了3-4个周期的蒽环类治疗，对照组是紫杉烷类+赫帕双靶，患者在这一组进行了18个周期的治疗，治疗组是T-DM1＋帕妥珠单抗，也进行了18个周期的治疗。从患者基线可以看出高危的患者较多，其中90%左右是淋巴结阳性的患者，1/3的患者4个以上淋巴结阳性，至少一半是HR-的患者。
研究结果显示，在淋巴结阳性的人群中，与AC-THP相比，AC-KP并没有降低iDFS事件的风险，3年iDFS是94.1% vs. 92.8%，但这是我见过最好的iDFS。
根据淋巴结状态、激素受体状态等对患者进行分层分析，IDFS所有亚组数据也非常一致（分层IDFS HR=0.97；95%CI：0.71~1.32）。
安全性方面，我们没有发现意料之外的安全性信号，在AC-KP组中，65%的患者完成了18个周期的T-DM1治疗；81%完成了HER2靶向治疗。基本上两组之间是没有出现太多的心脏事件，也没有因为心脏事件所导致的死亡。
从患者报告结局中可以看到在AC-KP组整体的生活质量在治疗组下降是更加缓慢的， AC-KP组在QOL方面有着更好的表现，这也表示T-DM1在乳腺癌中是非常好的一个药物，它非常好的减缓了生活质量的下降。
虽然KAITLIN是一个阴性结果的研究，但是我们看到3年的iDFS数据是非常好的，AC-KP组依然获得了很高的iDFS，在KAITLIN中我们使用的是最新的化疗和靶向治疗，所以总体患者的生存都很好。
再来看一些其他的研究，有研究发现T-DM1治疗的IDFS获益与PIK3CA突变状态无关而PIK3CA突变状态总体上不具有预后作用，另外在曲妥珠单抗组中，PD-L1低表达较高表达预后更差，但在T-DM1组中则不然。从2020年ESMO-Breast Cancer会议上的KATHERINE研究分析中可以看出，通过对手术样本的额外检测进行HER2状态改变的探索性分析，T-DM1仍然有益于手术时HER2转阴或低表达的患者。
TRAIN-2研究是一个评估无蒽环类化疗联合PH双靶用于早期HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗的III期临床研究，TRAIN-2研究3年随访结果提示含PH双靶联合蒽环或无蒽环新辅助方案疗效相当，但含蒽环方案的心脏毒性相对更大。因此所有II-III期乳腺癌患者均可考虑采用PH双靶联合卡铂-紫杉的新辅助疗法。
关于新辅助治疗TCHP对比蒽环类药物的关键信息：
1. 来自两项研究（BCIRG006和TRAIN-2）约5,000名接受基于TCH疗法进行新辅助/辅助治疗的患者的临床试验数据（pCR、DFS、OS）显示，即使在高风险人群（N2）中，蒽环类/非蒽环类药物也表现出相似的结果；
2.心脏毒性风险低；
3.现在越来越难以证明对HER2+乳腺癌常规使用基于蒽环类药物治疗的合理性，尤其是现在我们已经可以衡量治疗效果（新辅助环境），并且也已具有多种无心脏毒性/血液系统不良反应的有效的靶向治疗手段（T-DM1，帕妥珠单抗，奈拉替尼）。
PHERGAIN研究是一个早期乳腺癌降阶梯的临床研究，将近40%的患者开始采用HP±ET进行双重HER2阻断治疗，并且PET应答的患者实现了总体pCR。PET确定存在HER2+早期乳腺癌的患者在基于HP的治疗下更有可能实现pCR。这种无CT策略并不会危及HER2 +早期乳腺癌患者的保乳手术。化疗的减免将更有利于患者毒性反应的管理。目前研究仍在对3年iDFS终点进行随访，根据这样一个研究终点的结果，我们可以策略性的选择出一部分可减免化疗的HER2+早期乳腺癌患者。
WSG-TP-II研究是首个针对HR+/HER2+早期乳腺癌新辅助阶段尝试运用双靶联合内分泌治疗的随机对照前瞻性试验，2020年ASCO大会报道的结果提示尽管内分泌治疗联合双靶治疗的pCR率不敌化疗联合双靶，但依然有约24%的患者由于术前内分泌联合双靶治疗取得pCR从而豁免了化疗。
小结
1、T-DM1的作用（KAITLIN, KATHERINE生物标志物）：
“减少紫衫烷”：两个研究组均具有出色的3年iDFS；T-DM1治疗组的QoL更好；紫衫烷标准化疗仍是重要部分。
T-DM1仍是非pCR患者的新辅助治疗后标准；到目前为止，所有患者组均获有获益 ，即使是新辅助后肿瘤微小残存。
2、蒽环类药物的作用（TRAIN-2）：需对适应症进行批判性地重新审视--在现代新辅助治疗理念中的作用不明确。
3、降阶梯（PHERGAIN, WSG-TP-II）：
通过PET-CT进行早期应答评估是可行的。
在HR+患者中采用12x紫杉醇和双重阻断治疗时pCR率（57%）优异；在调整这一降阶梯新辅助治疗方案之前，需等待两项ADAPT试验（HR-, HR+）的生存期数据。
问答环节
李慧慧教授：我们看到新辅助不需要关注PIK3CA的状态，但这和以往的一些研究结果是不太一样的，对于这点您有什么看法？
Nadia Harbeck教授：我觉得主要原因可能有2个，首先在之前看到的数据中，根据HER2+疾病的pCR率和PIK3CA的突变状态，在PIK3CA突变的患者中可能会带来更低的pCR率，但这有可能见于激素受体阳性的患者中，所以这可能是这两个研究出现偏倚的因素，但在KATHERINE研究中有很多是激素受体阴性的患者；另外KATHERINE研究是在新辅助之后的研究设定，我们基本上是排除了对于抗HER2应答很好的患者，所以有一些患者应答不是特别充分。当然还有一些其他研究，考虑突变对它的影响，我们还是会根据研究的结果做一些方案。
李慧慧教授：如果患者经过了新辅助治疗2个周期以后，已经达到了保乳的要求，或者4个周期以后已经达到了临床CR的状态，您会把治疗周期做完，还是直接手术？如果这个患者2或4个周期评价疾病是一个进展的状态，您会换方案还是手术？
Nadia Harbeck教授：我觉得我们还是要非常谨慎的去将研究结果应用在临床上，如果已经有好的缓解或者好的应答，化疗可以降阶梯，但我觉得最重要的还是生存，生存是不能做任何妥协的，所以我不会过早的给她做手术，除非她有不能耐受的原因。对于无应答的患者，这个情况更加复杂，如果TCHP没有好的应答，我不知道是不是要给她添加蒽环类，是否会让她们的结果更好，所以我们在临床上要保证没有任何一个要点被遗漏，如果她的状态还是稳定的话，我还是会做完6个周期的治疗，如果临床上有非常强的进展，我可能会再给她做一个肿瘤生物学的分析，根据这个分析再去做决定。
谢宁教授：我们知道新辅助治疗目前是一个非常热点的话题，比如说是用EC-THP还是TCHP在中国有一个非常多的讨论，在德国你们是优先选择哪一个方案呢？
Nadia Harbeck教授：之前是两个方案都会用，如果是肿瘤负荷高的会使用蒽环类，但是现在基本都用TCHP，我希望未来也可以有一个降阶治疗，当然我们也需要等待更多的临床研究结果出来，再去做这样一个选择。现在有相关的一些研究结果还在等待中。
张克兢教授：在KATHERINE研究中有一个生物标记物的分析，如果HER2表达非常低的话，从曲妥珠单抗的治疗中就没有一个获益，但在PPT中没有相关的内容，如何去确认HER2的表达是低的呢？
Nadia Harbeck教授：在KATHERINE研究中，HER2高表达的患者，曲妥珠单抗也没有一个直接的获益，这可以归结为曲妥珠单抗的耐药原因。根据患者HER2高和低，还是应根据免疫组化来指导我们的后续用药。
病例分析
刘雁冰教授：患者女性，年龄46岁，初诊时间：2019-12-10（山东大学齐鲁医院），主诉：左乳肿张1个月，临床体检：左乳外上象限皮肤红肿，可及肿物11.0cm，腋窝淋巴结3.0cm，锁骨上淋巴结1.0cm，空芯针活检病理：左乳浸润性癌，左侧锁骨上、左腋窝淋巴结细针穿刺：查到癌细胞，免疫组化：ER （-）、PR （+10%） 、HER2 （3+）、Ki67（+30%），PET-CT检查排除其他部位转移。诊断为：左乳癌；临床分期：cT4bN3M0 IIIC期 ；分子分型：Luminal B型HER2阳性。
我们知道曲妥珠单抗单靶进行新辅和辅助治疗，无论pCR或者远期复发，都不能满足现今的治疗需求。帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和化疗辅助治疗的III期APHINITY研究结果显示，6年iDFS亚组分析（淋巴结阳性）iDFS提高 4.5%，2019年St.Gallen 帕妥珠单抗与曲妥珠单抗成为II期（N+）或III期首选方案获90%专家的认同，2019年CSCO指南对帕妥珠单抗做了推荐升级。
该患者当时选择的方案是：TCb+HP方案×6，6周期新辅助化疗后，该患者虽然临床降期，但并未达到pCR，再次穿刺后病理显示：（左乳肿物穿刺活检病理）脂肪组织内查见散在的癌细胞巢，周围纤维结缔组织内查见导管原位癌，癌组织呈化疗后改变，（左腋窝淋巴结穿刺）查见癌细胞，免疫组化：ER（+20%）、PR（+20%）、HER2（3+）、Ki67（+30%），诊断：cT4bN3M0 IIIC期，ycT1N1M0 IIA期。
根据KATHERINE研究：曲妥珠单抗新辅助后的辅助治疗用T-DM1，可降低50%的复发或死亡风险。新辅助使用曲妥珠单抗未达到pCR患者，术后换用T-DM1可以改善患者的iDFS和DDFS.新辅助治疗提示药敏信息，且pCR预示远期生存，HER2阳性（非Luminal型）和TNBC患者显著。
由此，我们考虑是否可以改变治疗策略，T-DM1提前应用？因此，我们与患者沟通后，在手术前拟行4个周期T-DM1治疗，T-DM1 3.6mg/kg第1周期，不良反应：IV度血小板抑制（延期7天）PLT 11×109/L（巨和粒+血小板），ALT 148；T-DM1 3.0mg/kg第2周期，不良反应：III度血小板抑制，PLT 54×109/L（巨和粒）。
我们给患者做了进一步的基因检测，显示患者有ERBB2的扩增和PIK3CA的突变，所以未来是否可以考虑抗HER2联合PI3K抑制剂治疗来进一步改善患者预后。
目前患者即将进入第三个周期T-DM1的治疗，在此想请教在场的各位专家，如果后续该患者再进行穿刺来明确是否达pCR，还是直接进行手术？如果患者手术后没有达到pCR，在辅助治疗阶段应采取什么治疗方案？
Nadia Harbeck教授：我觉得这是一个非常有意思的病例，尽管我们现在的治疗手段有了很大的进步，但对于这部分患者，我们能做的还不够，我觉得这个患者已经做了6个周期的化疗，我们可能会给她先进行手术，术后给予KATHERINE的方案，在T-DM1治疗14周期的治疗之后可能会应用奈拉替尼进行治疗。
丛斌斌教授：T-DM1是一个典型的ADC药物，ADC药物会有一定的旁观者效应，它通过抗HER2靶向治疗，能够与HER2表达的细胞进行一个单抗的结合，并且进入肿瘤细胞后裂解，释放高效的化疗药物，从而杀伤肿瘤细胞，并且裂解之后带给周围细胞旁观者效应，也杀伤周围HER2低表达的一些细胞。这个患者如果在之前6个周期新辅助化疗联合双靶治疗并没有达到pCR的情况下，后续继续应用T-DM1进行治疗，通过ADC药物的旁观者效应，达到更好的杀伤肿瘤细胞，我想未来这个患者还是有可能达到pCR状态的；如果患者在术前检查达到pCR状态了，我们还是建议进行手术治疗。通过手术病理检查是否达到pCR，后续辅助治疗方案是否是继续T-DM1一年方案还是选择其他方案，希望其他专家进行解答。
岳鹏飞教授：在KATHERINE研究中我们可以看到，T-DM1可以降低50%的复发风险，但实际上，还是有20%左右的患者是无效的，我们希望可以借助新辅助治疗的平台筛选出对于T-DM1有效的患者。实际上，我们希望借助精准医学的手段，可以在治疗前就判断出有效的治疗手段，避免患者走弯路。我们看到在ASCO会议上关于KATHERINE研究中生物标志物的研究，但我们更希望看到的结果是，是否可以尽早的筛选出对T-DM1治疗更敏感的患者。
孙鹏教授：我发现乳腺癌的病灶在第二次的活检中HER2表达是比较高的，也做了foundation1的检查，发现她的淋巴结是阳性的，所以我们认为这个患者后续使用T-DM1会是一个更好的选择。
王春建教授：目前我们定义pCR有很多不一样的定义，这个患者在6个周期的新辅助治疗后其实已经是接近pCR了，但是淋巴结确是阳性的，所以我们是否应该对于淋巴结进行病理穿刺，分析免疫组化的性质、HER2状态、ER、PR状态等进行分析，是否发生了转换，我们是否可以考虑其他的治疗方案。
王燕教授：大部分的患者如果是这类情况的话，都是可以从新辅助治疗中获益的，但她是一个Ⅲ期的患者，并且肿瘤也比较大，我想这可能是患者比较难达到pCR的原因，所以病理上的一个分析还是比较重要的，对于这个患者应该做更长的新辅助治疗还是手术呢？我想问Nadia Harbeck教授。
Nadia Harbeck教授：你说的是对的，我们看一下临床的指征，如果患者是激素受体阳性的话，他们可能需要治疗更久的时间，但我可能一开始不会把化疗延长，在我们的中心，我们不会做比已确定的方案更长的治疗，根据这个患者的影像学的表现，我们可能会考虑术后使用T-DM1治疗。
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（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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