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早读 | HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识,策略分析
人表皮生长因子受体2(HER2)是乳腺癌重要的驱动基因和预后指标,也是抗HER2药物治疗的主要预测指标。抗HER2药物曲妥珠单抗的临床应用,改变了乳腺癌的诊治模式,大大改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后,是乳腺癌靶向治疗的重要突破。

近年来,帕妥珠单抗、拉帕替尼、吡咯替尼和恩美曲妥珠单抗(T-DMI)等新的抗HER2药物不断研发成功上市,在HER2阳性乳腺癌的治疗中取得良好效果,改变了临床实践。为了更好地规范HER2阳性乳腺癌的临床合理诊疗,做到“合适人群、合理时机、合适方案”。

1.HER2标准化检测和结果判定

(1)正确检测和评定乳腺癌的HER2蛋白表达和基因扩增状态,对乳腺癌的临床治疗和预后判断至关重要。

(2)HER2阳性的乳腺癌患者各阶段都需要使用HER2靶向药物治疗,标准检测很重要。

(3)要求对所有新诊断的浸润性乳腺癌进行HER2检测。只要有可能获取肿瘤组织,建议对复发灶或转移灶进行HER2检测。

(4)HER2的检测,须经有质量保证的病理实验室标准免疫组化(IHC)检测或原位杂交(ISH)检测。特别强调组织标本的标准采样、及时在4%中性甲醛溶液中充分固定及其他标准检查操作程序。

(5)HER2阳性包括IHC 3+和(或)荧光原位杂交;(FISH)阳性;IHC 2+,应进一步通过ISH等方法进行HER2基因扩增检查,目前的原位杂交方法包括FISH,显色原位杂交法(CISH)、银增强原位杂交(SISH)等方法进行HER2基因扩增检测;IHC1+或HC0,则可判断为HER2阴性。

(6)HER2阳性判断也可以通过ISH检测,双探针ISH的结果判读标准

1)当HER2/CEP17比值≥2.0且平均HER2拷贝数/细胞≥4.0时为HER2阳性;

2)HER2/CEP17比值<2.0且平均HER2,拷贝数/细胞<4.0时为HER2阴性;

3)HER2/CEP17比值<2.0且平均HER2拷贝数/细胞≥6.0,建议对此种情况增加计数细胞,如果结果维持不变,则判为FISH阳性;

4)HER2/CEP17比值<2.0且平均HER2拷贝数/细胞<6.0,但≥4.0,此种情况建议重新计数至少20个细胞核中的信号,如果结果改变,则对两次结果进行综合判断分析。如仍为上述情况,需要在FISH报告中备注:此类患者HER2状态的判断需结合1HC结果,若IHC结果为3+,HER2状态判为阳性。若IHC结果为0、1+或2+,HER2状态应判为阴性;

5)HER2/CEP17比值≥2.0,但平均HER2拷贝数/细胞<4.0,建议对此种情况增加计数细胞,如果结果维持不变,则判为FISH阴性。建议在报告中备注:在现有的临床试验数据中,缺乏充分依据显示此部分患者能从抗HER2靶向治疗中获益,对此组特殊人群尚需积累更多循证医学依据;

(7)复发转移性乳腺癌患者应尽量再检测HER2,以明确复发转移灶的HER2状态。特别是患者病情发展不符合HER2状态特点,更应重新检测。

(8)基于HER2低表达患者可能从新型抗体偶联药物治疗中获益,且已有临床研究正在进行。因此,临床中在原有HER2阴性定义的基础上,将HER2 IHC1+或IHC2+且ISH阴性的患者定义为HER2低表达。鉴于HER2蛋白低表达及阳性表达对于患者治疗及预后有重要意义,建议在每次染色过程中都加入阳性和阴性对照。

2.HER2阳性乳腺癌新辅助治疗

抗HER2治疗为基础的药物治疗,已经成为HER2阳性早期乳腺癌的基础方案。有效的新辅助治疗,可以获得更高的病理学完全缓解(pCR),而pCR患者较非pCR者有更长的无病生存期(DFS)和总生存期(OS),HER2阳性患者新辅助治疗,曲妥珠单抗联合化疗,比单用化疗有更高的pCR率,奠定了曲妥珠单抗在新辅助治疗中的基础地位。进一步研究提示,帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的“双靶”联合化疗,可进一步提高HER2阳性乳腺癌pCR率。

HER2阳性乳腺癌新辅助治疗近年关键性临床研究,KRISTINE研究表明了紫杉醇+卡铂联合曲妥珠单抗(H)+帕妥珠单抗(P)(TCbHP)方案在新辅助治疗中的有效性和安全性。

随着越来越多HER2阳性乳腺癌接受术前新辅助治疗,这些患者已经不能遵循术后辅助治疗的研究结果来决定后续治疗 KRISTINE研究显示,新辅助接受TCbHP治疗达到pCR的患者,术后继续完成1年双靶向治疗,3年无浸润性肿瘤复发生存(iDFS)率可达97.5%,而未达到pCR的患者3年iDFS为84.2%,KATHERINE研究7结果显示,无论新辅助采用双靶还是单靶治疗,对于非pCR的患者,T-DM1辅助治疗的效果均优于曲妥珠单抗。同时,目前缺乏直接对比T-DMI与H+P双靶辅助治疗疗效的研究数据。

3.HER2阳性乳腺癌辅助治疗

HER2阳性早期乳腺癌术后辅助治疗,加用曲妥珠单抗,可显著降低复发和死亡风险,已成为HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的标准靶向治疗。

1)曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗增加心脏毒性,所以不建议与蒽环类化疗药同时使用,但可与紫杉类化疗合用,也可以与辅助放疗、辅助内分泌治疗同时使用。

2)淋巴结阳性的患者,推荐优先选择帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的双靶向治疗方案,用药时间为1年。辅助化疗方案可选择紫杉类和蒽环或紫杉类和铂类,6-8AE,如AC-THP,TCbHP。

3)淋巴结阳性的患者,无论激素受休阳性还是阴性,都可以在1年曲妥珠单抗辅助治疗后序贯奈拉替尼强化治疗。若辅助治疗已经接受双靶向治疗,部分专家认为也可考虑采用奈拉替尼后续强化治疗。

4)淋巴结阴性的患者,原则上选择单靶向治疗为主的方案,如AC-TH,TCbH,但伴有其他高危因素(如肿瘤>5 cm.HR阴性)的患者,也可以考虑双靶辅助治疗。

5)对于复发风险较低的患者(肿瘤<2 cm且淋巴结阴性)建议采用TC+H或wTH方案。

6)对于激素受体阳性无需化疗或不能耐受化疗者,曲妥珠单抗联合内分泌治疗也是可选方案。

4.HER2阳性复发转移性乳腺癌治疗

1)对于复发转移性或首诊V期HER2阳性乳腺癌,研究显示抗HER2治疗可以带来明显获益,提示要接受抗HER2为主的治疗方案。需要根据患者既往用药情况、激素受体情况、一般体质状态选择合适的靶向联合治疗方案。


2)对于既往未使用过曲妥珠单抗的患者,首选治疗应该是曲妥珠单抗为基础的治疗,根据患者激素受体情况、既往(新)辅助治疗用药情况,选择合理的联合治疗方案。专家组优先推荐紫杉类联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶向治疗(THP);此外,化疗+曲妥珠单抗及吡咯替尼+卡培他滨方案也是可选方案。

3)对于既往使用过曲妥珠单抗的患者,需根据既往曲妥珠单抗疗效判定,若既往新辅助治疗有效、辅助治疗结束1年以后复发、或解救治疗有效后停药,则考虑采用抗HER2单抗,包括曲妥珠单抗、伊尼妥单抗及生物类似药。

4)对于曲妥珠单抗治疗失败的患者,优先推荐此咯替尼联合卡培他滨,也可采用T-DMI治疗,此咯替尼单药或联合其他化疗、拉帕替尼联合卡培他滨也是可选方案。

5)HER2阳性/HR阳性的复发转移性乳腺癌,优先考虑抗HER2药物联合化疗,部分不适合化疗或进展缓慢的患者,也可考虑联合内分泌治疗,还可考虑联合CDK4/6抑制剂。抗HER2药物联合化疗达到疾病控制的患者,可考虑停化疗,采用抗HER2药物联合内分泌维持治疗。
END

主要文献(滑动查看)

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