今年的欧洲肿瘤学术盛会2017ESMO已经正式拉开序幕。在这样顶尖的世界学术舞台上，每一次看到中国原研药物的身影总是让人激动不已。阿帕替尼，是由我国自主研发的一种新型小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其与血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）特异性结合，强效抑制肿瘤新生血管生成。2014年10月国家食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准其上市用于治疗晚期胃癌，也开启了阿帕替尼在多个实体瘤探索研究的脚步。今年阿帕替尼在胃癌、食管鳞癌、肉瘤、恶性胸腹腔积液、甲状腺癌、肺癌和肝癌等多个领域都展示了自己的风采。
阿帕替尼治疗晚期胃癌疗效和安全性研究
与随机对照研究不同，观察性研究具有样本量大、纳入标准宽、干预措施少、随访长等特点。本观察性研究评估阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效和安全性，为临床决策提供证据。
前瞻性、多中心、非干预注册研究。年龄≥18岁，病理确诊晚期胃癌或食管胃交界腺癌，既往接受两种或两种以上方案化疗。口服阿帕替尼至疾病进展或死亡，可调整剂量。纳入患者230例，男性164例，女性66例，平均年龄62岁，多数患者为Ⅳ期，ECOG评分1分。阿帕替尼500mg/天患者占54.78%，联合化疗占63.91%。疗效评估125例，PR8例，SD64例，PD53例，ORR为6.4%，DCR57.6%。中位PFS3.3个月，OS6.3个月。对比单药阿帕替尼，阿帕替尼联合化疗中位PFS从2.9个月延长至3.8个月，OS从5.0个月延长至8.3个月。安全性分析211例，SAE发生率17.2%，主要为高血压、手足综合征、蛋白尿和乏力。化疗联合阿帕替尼耐受性较好。真实世界数据表明，阿帕替尼可显著改善晚期胃癌OS和PFS，安全性可接受。
小编点评：真实世界里患者病情更复杂、合并症更多、预后一般也更差，阿帕替尼非干预研究完美重复出Ⅲ期研究结果，从理想的RCT和现实的RWR（真实世界研究）阿帕替尼告诉我们在晚期难治性胃癌“我行”。
阿帕替尼联合伊立替康治疗复发难治食管鳞癌的Ⅰ期剂量爬坡研究
食管癌是常见恶性肿瘤之一，我国食管癌以鳞癌为主，约占95%。我国食管鳞癌每年发病人数约26万，死亡约21万。无法手术切除或复发食管鳞癌，化疗或放化疗是主要治疗手段，一线治疗药物包括紫杉烷、铂类和氟尿嘧啶，但目前仍无标准二线治疗。阿帕替尼为小分子TKI，阻断VEGF信号通路抑制肿瘤血管生成。临床前和临床研究对多种实体肿瘤包括食管癌阿帕替尼治疗有效。2014年批准阿帕替尼三线治疗晚期胃癌。在此报道阿帕替尼联合伊立替康治疗食管鳞癌的剂量爬坡Ⅰ期研究。
年龄18~70岁，可测量病灶，一线治疗失败或进展，3+3设计，阿帕替尼分三个剂量级250mg/天、500mg/天、750mg/天。依立替康150mg/2w，3个疗程6周。根据NCI CTC AE 4.0标准，剂量限制性毒性（DLT）定义为3-4级非血液学毒性。主要研究终点最大毒性剂量（MTD），次要终点ORR， PFS和 OS。
小编点评：食管鳞癌是中国特色癌，国药要治国人的病。食管鳞癌氟尿嘧啶失败、铂类失败、紫杉类失败，选择联合伊立替康作为联合药，看来阿帕替尼有些底气。
阿帕替尼治疗晚期腺泡状软组织肉瘤的有效性研究
腺泡状软组织肉瘤（ASPS）为罕见软组织肉瘤。阿帕替尼制肿瘤血管生成，在血管肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、圆形细胞脂肪肉瘤有潜在应用价值。本研究评估阿帕替尼治疗ASPS的安全性和疗效性。
纳入ASPS患者6例，平均年龄26.5岁，肺转移5例，局部晚期无法切除1例。用MRI和CT测量局部和转移肿瘤最大直径。阿帕替尼500mg /天，4周1疗程。RECIST v1.1评价临床疗效，CTCAE v4.03评价毒性。中位随访10.2个月，最终分析5例（至少接受1周期治疗），CR1例，PR4例，无PD患者，DCR100%（5/5）。最常见3/4级治疗相关毒性包括：手足综合征、高血压和肝毒性。无SAE发生，5例患者仍存活，阿帕替尼继续治疗5例。阿帕替尼治疗晚期ASPS有效疗效，安全性较好。
阿帕替尼治疗恶性胸腔积液腹腔积液的临床研究
VEGFR家族包括VEGFR-1、VEGFR-2/KDR和 VEGFR-3/ Flt-4，最重要的是VEGFR-2。阿帕替尼靶向作用于VEGFR-2。评价阿帕替尼治疗恶性胸腔积液和腹腔积液的疗效。
纳入患者13例，阿帕替尼500mg/天或425mg/天，CT评价疗效。阿帕替尼有效治疗恶性胸腔积液和腹腔积液，其中，CR5例，PR5例，SD3例，ORR 76.92%，DCR 100%。阿帕替尼治疗恶性胸腔积液和腹腔积液安全、易行。因使用简单且近期疗效突出，阿帕替尼恶性胸水和腹水值得进一步研究。
小编点评：恶性胸腹腔积液是抗肿瘤失败的重要原因，阿帕替尼聚焦临床难题，希望研究进一步推进。
阿帕替尼治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）多中心、随机双盲对照研究
RAIR-DTC治疗难度大，FDA批准索拉非尼和乐伐替尼治疗RAIR-DTC，但费用昂贵。阿帕替尼为国产口服TKI。前期研究，阿帕替尼治疗RAIR-DTC2周后Tg下降21%，ORR 90%。该研究评价阿帕替尼治疗RAIR-DTC的安全性和疗效。
小编点评：给碘难治性分化型甲状腺癌患者更多一个选择，让治疗更容易获得。
EGFR TKI是EGFR突变晚期NSCLC标准一线治疗，但耐药不可避免。EGFR和VEGF两条治疗晚期NSCLC主要通路。该研究评价阿帕替尼联合一代EGFR-TKIs治疗一代EGFR-TKIs耐药晚期NSCLC的安全性和疗效。
一代EGFR-TKIs治疗NSCLC继发耐药进展，阿帕替尼250mg/天联合一代EGFR-TKI至疾病进展或毒性不可耐受。纳入患者33例，中位随访5.9个月。PR17例，SD13例， DCR 90.9%，ORR 51.5%（见下图）。出现不良反应21例，SAE仅为3%。主要不良反应高血压，皮疹、蛋白尿、手足综合征、胃肠道反应、乏力、发热性中性粒细胞减少、出血、粘膜炎症、转移酶升高，卵巢功能不全。阿帕替尼可有效延长一代EGFR-TKIs使用时间，克服TKI耐药，有可能提高OS，此外阿帕替尼安全性得到验证，希望为一代EGFR TKI耐药NSCLC换药前提供新的一种选择。
小编点评：耐药不可避免，延迟EGFR TKIs耐药成为好的方法。带上阿帕替尼让一代EGFR-TKIs的re-challege更有信心。
阿帕替尼治疗晚期头颈部转移性腺癌的探索性研究
在头颈部肿瘤抗肿瘤血管治疗的价值还知之甚少。纳入晚期头颈部转移性腺癌，既往至少一种化疗方案治疗失败。阿帕替尼500mg/天，每8周评效一次。主要终点PFS，次要终点ORR、DCR、OS及安全性。
共纳入患者10例，中位随访4.3个月，8例患者可评效。ORR 25%，DCR 87.5%，中位PFS和OS未达到。
目前研究结果表明阿帕替尼治疗晚期头颈部转移性腺癌有效，安全性可接受。
阿帕替尼挽救性治疗晚期妇科肿瘤
阿帕替尼可有效治疗晚期胃癌或乳腺癌，但在妇科肿瘤的作用有待研究。回顾性研究既往两种或两种以上化疗失败妇科肿瘤，给予阿帕替尼治疗，每4周或8周评疗。主要观察指标PFS、OS、ORR、DCR、以不良事件。
纳入患者28例（宫颈癌13例，卵巢癌15例），宫颈癌和卵巢癌患者中位PFS分别为8个月和5个月，ORR分别为46.2%和53.3%，DCR分别为100%和73.3%。常见不良反应高血压、手足综合征和口腔粘膜炎。单药阿帕替尼治疗晚期难治宫颈癌或卵巢癌是有前景可耐受的方案。
小编点评：多年以来，晚期卵巢癌的治疗一直以手术和化疗为主，虽然部分晚期卵巢癌一开始对化疗比较敏感，化疗后都会缩小，但不幸的是多数都会复发。该研究中阿帕替尼治疗宫颈癌和卵巢癌的中位PFS达到了8个月和5个月，为患者带来了福音。
阿帕替尼直接抑制肝癌细胞
阿帕替尼在肝细胞癌中的作用机制仍在不断的探索中。为研究阿帕替尼对肝癌细胞的作用，体外研究阿帕替尼对6种肝癌细胞系活性、集落形成、凋亡及迁移的影响，通路阵列分析49个不同的酪氨酸激酶，筛选并验证阿帕替尼的治疗涉及酪氨酸激酶。
阿帕替尼可显著抑制肝癌细胞的活性、增殖、集落形成、迁移和细胞凋亡，与荷瘤小鼠模型结果一致。阿帕替尼显著下调αPDGFR和IGF-IR酪氨酸激酶受体活性，抑制Akt磷酸化。作为多靶点RTK抑制剂，阿帕替尼可直接杀伤肝癌细胞。
以上，为阿帕替尼在今年ESMO上有关多个瘤种的重要进展，相关壁报会在会议期间陆续展出，也请各位敬请享受这场饕餮的学术盛宴。
来源：肿瘤资讯
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