最近强生旗下杨森和合作伙伴Genmab宣布终止两个CD38抗体daratumumab（商品名Darzalex）与PD-1药物组合的早期临床试验。事件缘起于一个叫做LUC2001的二线肺癌一/二期临床，最近的一个中期分析显示Darzalex与罗氏PD-L1抗体Tecentriq组合不仅未能比Tecentriq单方组显示疗效优势，而且组合组死亡人数更多。强生不仅因此终止了这个试验，还同时终止了其PD-1抗体JNJ 63723283与Darzalex组合在一个叫做MMY-2036的多发性骨髓瘤临床。强生也通知其它在开发CD38/PD-1组合的合作者这个不幸结局。
Darzalex作为单方和与多种标准疗法组合已经被批准用于MM的一二三线治疗。CD38是个功能繁多的表面蛋白，可以催化蛋白的ADP核糖化、结合透明质酸、传递细胞信号等。CD38在多数MM细胞表达，但Darzalex的机理不仅限于ADCC杀伤MM肿瘤细胞，还包括T细胞活化。CD38现在被认为是抑制性免疫细胞MDSC的一个表面标记，Darzalex也可算免疫疗法通过减少肿瘤微环境的MDSC清除肿瘤细胞。
临床前CD38/PD-1组合证据应该说相当全面。肿瘤在CD38敲除小鼠增长比野生型小鼠更缓慢，人肺癌细胞如果敲除CD38也在小鼠体内增长不如野生肺癌细胞。小鼠CD38过度表达也可能是PD-1和CTLA4抗体耐药机制之一，而这两类检查点抑制剂在CD38缺失小鼠清除肿瘤更有效。除了这些临床前证据，临床上肺癌患者肿瘤组织中多种细胞包括肿瘤和免疫细胞CD38表达高于周围正常组织。所以CD38/PD-1组合用于肺癌似乎证据相对充分。
所以这个组合在肺癌表现不佳有点意外。一个原因可能是Tecentriq在肺癌活性已经较好，任何第二组分、包括CD38抗体帮倒忙的机会大于真帮忙。一个相似的情况是IDO/PD-1组合在恶黑的ECHO301试验失败。Tecentriq不仅已经批准用于二线肺癌，而且有望进入一线治疗。今天罗氏宣布Tecentriq与化疗组合在一线肺癌击败化疗、同时改善OS和PFS。另一个原因也可能是CD38表达过于广泛，Darzalex出现脱靶毒性或误伤其它免疫细胞。当然也有可能CD38和PD-1在肿瘤微环境中的关系比想象的还微妙，我们知道的还太少。
在MM情况和肺癌可能正相反，是Darzalex活性很好而PD-1抗体可能会帮倒忙。去年默沙东因为病人死亡失衡叫停了MM的三期临床KN83、185和一期临床KN023，说明PD-1在这个适应症作用有限。强生在免疫疗法竞争中属于后来者，去年曾出资3.5亿美元参与中国CAR-T企业南京传奇的BMCA的LCAR-B38M开发。但Darzalex是个主要新机理抗癌药，所以与几个大公司合作开发其组合疗法。PD-1的组合疗法更是有上千临床试验在进行中。PD-1/CD38作为临床前证据比较充分的一对组合仍然失败，这个结果对PD-1和CD38药物开发都是一个不利消息。
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