前言
昨天我被现实狠狠的上了一课。
事情的起源是这样的：作为一个有追求的胖子，我一直梦想着哪天能有一篇10w ，所以我和行业里摇滚玩的最好的男神一合计，准备写一篇大作《K药上市，O·K聚首，你想知道的都在这里》，计划抢个9月份K药上市的首发推送，感觉刷爆朋友圈不是梦。
然后发生的事情大家都知道了，在7月26日的清晨，我看到了菠萝的推送，K药以创纪录的审批速度在CFDA获批，此时我们那篇文章还未动笔。
所以人呐，不能幻想着机会能等自己，还是要处于一个时刻ready的状态才行，越早越好。
下午的时候我收到了某位不具名的小姐姐发来的微信
刚出，然后呢？？难道大家现在对我的期待是这么硬核的吗？可能上一篇文出来大家对我有些误解，我必须郑重说明：我是一个flow很pop的胖子啊！
话虽如此，盛情难却，抱着“有始有终”的态度，我就姑且强行聊一聊这个审评报告吧。再次感谢被我骚扰的朋友们，你们就是我的指路明灯，指引着小白胖子在知识海洋中遨游。
认识我的人都知道我并非RA专业，说的不对的地方，大家后台留言指正和批评吧，当然批评我一般都是不看的。（手动傲娇）
产品概述
从产品组成上看，应该就是大家经常都在用的捕获试剂盒（含探针） 阴阳性质控品，应该是Agilent的，RNA探针。RNA探针更容易降解，对操作要求高一些，但是便宜。DNA探针容易储存和操作，但是贵一些。
目前捕获试剂盒是三分天下，RNA探针以Agilent为代表，优势是杂交时在与DNA的结合特异性和结合能力上强于DNA探针，但缺点也很明显，定制化不够强，在之前探针基础上加探针结果不理想，而且探针整体合成的，并没有对探针的单条一一质控。DNA探针现阶段以IDT和罗氏Nimblegen为代表。IDT以添加探针灵活和单条探针有质控，单个反应成本便宜现阶段大家比较喜欢，但是合成整条成本太贵是个硬伤。Nimblegen为高度重叠的DNA探针，WES结果也还好，就是实验结果比Agilent差一点，也开始走可定制化的路子。
燃石之所以选择RNA探针应该是这么2个方面考虑：
1. 燃石申报的时候比较早，选择面并不广。
2. 小panel捕获时往往会有部分样本存在大量非靶区域被捕获的情况，而因为RNA的特异性更高，所以非靶区域捕获整体会少于DNA探针。
从预期用途上，一代和三代EGFR-TKI悉数入选，相比于年初艾德的试剂盒，在一代TKI中增加了吉非替尼（商用名：易瑞沙），基本涵盖了目前EGFR肺癌患者主流的靶向用药选择。这里面有两点挺有意思：
1. 两个EGFR伴随诊断试剂盒都没有纳入二代TKI阿法替尼，很可能是在申报准备的2016年那会，LUX-Lung 7研究中，阿法替尼的毒性及安全性仍不明确。虽然研究显示出统计学意义，但临床实际应用中，大多数医生仍对其保留意见，接受度也极其有限。
2. CFDA显然在艾德的审评文件上被指出带有一定的误导性，所以在“未经伴随诊断验证的基因突变类型”这个表格的书写上做了修正，具体可看下图，上面为燃石的审批文件，下面为艾德的。
从技术平台上，坐实了之前的操作，基因测序仪型号为：MiSeqDx，Illumina 公司生产，突破了之前仪器必须由CFDA批准的限制，意义重大。
临床前研究
在分析性能评估部分，客观的说性能一般，“50ng DNA 样本中突变比例低至2%的EGFR/BRAF/KRAS 基因突变和突变比例低至10%的ALK 基因重排（融合）突”，作为对比，艾德年初获批的EGFR伴随诊断试剂盒可以做到“各突变位点不低于95%检出率的最低检测限为15ng/反应 DNA浓度下0.2%-0.8%突变比例”。不过就像上一篇文章提到的，NGS技术并不是要和PCR技术在这个使用场景下去进行决战，战略价值远高于数值胜利，所以不必过多的纠结这一点。
对于其他的部分，说实话我看不懂，但不得不感慨一句考虑的真细，基本从仓储、物流、存放条件、样本等各个环节都做了周全的安排。
临床评价
这才是重头戏，真正趟出一条路的地方。
首先是在样本量的选取上。
《体外诊断试剂注册管理办法》第三十二条写到：第三类产品申请人应当选定不少于3家（含3家）、第二类产品申请人应当选定不少于2家（含2家）取得资质的临床试验机构，按照有关规定开展临床试验。临床试验样品的生产应当符合医疗器械质量管理体系的相关要求。
《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》则规定“第三类产品，临床试验的总样本数至少为1000例”。指导原则中并未明确说出临床试验中各样本分组的具体例数，一般RA会先找各产品的指导原则，在没有参考的情况下，通常会和CMDE沟通并得到“不少于30%阳性率，罕见的样本至少做够20例”的说法。
为了确保顺利，燃石选择了在所有规则上都超标准完成，燃石选择了在5家临床试验机构做了共1460例（含NCSLC样本1334 干扰样本126例），其中阳性率66%且覆盖了其检测基因的所有位点。
其次是伴随诊断比较研究上，切实体现了这个行业的传承，一方面燃石的选择非常讨巧，另一方面也正是有着前置的伴随诊断试剂盒获批，才让燃石在这个环节中中可以更加轻松。
然后是药物疗效相关性研究，这一部分最大的两个疑问在于都是回顾性研究且样本量不大。有同行感慨，这样本量在公司内部做科研项目都属于小型的，居然能用这个条件过审，对燃石的同仁十分感叹。
在之前的IVD注册过程中，约定俗成的一点是 “临床样本应尽可能使用前瞻性样本，如有必要可使用部分回顾性样本，但同样应能够对病例进行溯源，并建议在临床试验方案中说明使用回顾性样本的理由”。
例如年初获批的艾德在进行泰瑞莎药效相关研究时是通过AURA 17这个前瞻性研究。而当时的最大遗憾是吉非替尼（易瑞沙）的回顾性研究中，因有效样本量（27例）未达到预期统计学要求而未能明确伴随关系。
燃石此次在四个药物上的样本量分别为泰瑞莎13例、克挫替尼13例、凯美纳21例、易瑞沙29例，且全部采用回顾性样本。如果按照年初的节奏，应该是要完蛋才对。
事隔半年，CFDA接受这样的改变，我猜有三个可能：
1. 当时艾德在吉非替尼上失手并不完全是样本量的因素，更多的权重是其结果“客观反映率65.52%”与既往药物临床试验客观缓解率范围未能基本相符。从此次的审评文件看，客观缓解率在既往药物临床试验中应该在75.9%左右。这才是真正的红线。这同样很可能也是燃石这次折戟厄洛替尼（特罗凯）伴随诊断的关键因素。
2. 对于伴随诊断，为了加速审批，CFDA很可能接受了企业方的建议，对于“前瞻性研究”的必要性进行了降低，这对于未来的大panel审批是一个相当大的利好，毕竟对于大panel来说，要实现所有检测基因均能进行“前瞻性研究”，会使得试验周期变得非常长且不可控。
3. 在比较研究阶段纳入的ALK诊断试剂盒在获批时已经包括了与克挫替尼的伴随诊断关系，而燃石证明了此次申报的试剂盒与其有良好的检测一致性，所以CFDA放低了对于临床试验的要求。这一点虽然可能性不大，但不能排除。
综合评价意见
虽然此次放宽了，但CMDE依然给燃石留了作业：“申请人在该产品上市后应继续对产品伴随诊断用途进行验证。请在至少两家临床机构随访收集伴随诊断4 种药物（吉非替尼、埃克替尼、克唑替尼、奥希替尼）的临床用药疗效随访数据，作为临床补充资料在产品下一次延续注册时提交。临床用药疗效随访数据应包括：病理诊断信息，应用本产品检测信息，患者用药疗效终点至最佳疗效的疗效数据”
这里面传递出两个信息：
1. 前瞻性试验虽然在首次注册不再是“必不可少”，但该补还是要补，5年后还没有，就说不过去了。
2. 完整的临床数据（包括病理、检测、疗效）是非常重要的，行业内的各家公司应当充分的引起注意，以前可能大家不注意，现在CMDE已经敲边鼓了。
老王小结
万众瞩目中揭开面纱，细细看上去，燃石配得上那句“艰苦卓绝”，业内人士评价的很对“注册工作量之大、实验之全之细，简直残忍，值得学习”。
同时这也如大家所期盼的为下半场的大panel注册扫除了一些障碍，甚至可以说是在一些关键节点上进行了突破性尝试。
可以说，下半场真的开始了，这个下半场并不单指会陆续获批的小panel，更是在于哪家公司能够率先夺魁大panel，燃石、世和、诺禾致源、至本医疗、泛生子、吉因加等等企业，一起加油吧！
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