第三代
EGFR-TKI Osimertinib（AZD9291）是一种强效口服不可逆的EGFR-TKI，一经问世便引起世界瞩目，可谓风光无限。主要是因为大部分的EGFR突变NSCLC患者在服用一、二代TKI（易瑞沙、特罗凯、凯美瑞等）9-12个月后会出现耐药，其中约60%是因为T790M突变的出现。在过去，针对T790M突变没有比较好的办法，但AZD9291的出现可以说解决了这个世界难题。作为第三代EGFR-TKI，AZD9291可以同时抑制EGFR突变和T790M耐药突变。目前FDA批准的适应症主要集中于以下两方面：
1.治疗既往EGFR-TKI耐药后出现EGFR-T790M突变的转移性晚期NSCLC患者。
2.用于一线治疗EGFR突变（（外显子19缺失或外显子21 L858R突变）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
该批准基于III期FLAURA试验的结果，该试验结果已在欧洲医学肿瘤学2017年大会上发表，并在新英格兰医学杂志上发表。
但适应症外，AZD9291还有着一些特异的使用方向。
今天小编就系统的带他们全面的认识AZD9291也就是奥希替尼这个传奇药物。
奥希替尼二线治疗EGFR一代TKI耐药后继发T790M突变的NSCLC患者
这是奥希替尼目前最常用的治疗方法。2017年3月24日CFDA批准奥希替尼治疗一二代EGFR-TKI耐药后T790M突变患者，奥希替尼的获批仅用了7个月，表明中国新药研究国际化进程提高。AZD9291是目前唯一获FDA和CFDA批准上市的三代药物，这主要是基于一系列AURA研究的积极数据。
1. 1 AURA研究
AURA 研究是AZD9291在晚期NSCLC 第一代EGFR-TKI治疗进展后患者中评估剂量爬坡各组安全性、耐受性、PK和抗肿瘤活性的一项多中心开放性I/II期研究。AURA研究I期结果于2015年4月30日在国际顶级杂志《新英格兰医学杂志》发表，共纳入 253 例EGFR-TKI 治疗后影像学证实为疾病进展的晚期肺癌患者。剂量递增组 31 例、5个剂量扩增组 222 例，用药方案是每日一次 20~240mg 的奥希替尼，研究终点为该药的安全性、药代动力学及疗效，采集剂量扩增组患者研究前的组织活检结果用以评估 T790M 突变情况。
试验结果：
整体客观反应率（ORR）为 51%。127 例明确检测到 T790M 突变阳性的 ORR 为 61%，中位无进展生存期（PFS）为 9.6 个月；61 例未检测到突变的 ORR 为 21%，中位 PFS 为 2.8 个月。
随着治疗剂量的增加，剂量递增组未发现剂量限制性毒性反应。剂量扩增组常见不良事件为腹泻、皮疹、恶心、食欲减退。
1.2 AUAR2研究
AURA2研究是AZD9291在经EGFR-TKI治疗进展后T790M阳性局部晚期或转移性NSCLC患者中评估其安全性和抗肿瘤活性的一项单臂开放性II期研究。其结果发表于《Lancet Oncology》（2016年10月14日）
试验结果：
随访时间中位数为13.0个月（IQR 7.6-14.2）。140例患者进行独立中心评估，发现6例患者完全缓解（3％），134（67％）例患者部分缓解，而且mPFS为9.9m。
1.3 AUAR3研究
这一研究入组了一线EGFR-TKI治疗进展后合并T790M突变的NSCLC。研究结果在2016年世界肺癌大会上发布，《新英格兰医学杂志》几乎同期发布。研究共419例患者参与随机，分别接受奥希替尼（n=279）和培美曲塞铂类（n=140）治疗。
奥希替尼组和培美曲塞铂类组的mPFS分别为10.1m和4.4m（HR=0.30, 95% CI 0.23–0.41, p < 0.001）。在基线合并脑转移的患者中，两组的mPFS分别为8.5m和4.2m（HR=0.32, 95% CI 0.21–0.49）。
2017年3月，奥希替尼获得cFDA批准用于EGFR-TKI耐药后T790M突变型晚期NSCLC治疗的三代EGFR-TKI。
用法
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奥希替尼一线治疗EGFR突变（不局限于T790M）的NSCLC患者
AZD9291除了对T790M突变有着高效的抑制力外，其实对于一代TKI易瑞沙等靶药覆盖的常见突变靶点也是有效的。这一点得到了多个试验数据的支持。
2.1 AURA研究
关于AZD9291一线用药的疗效是毋庸置疑的，2016年的ELCC年会上公布了AZD9291最新I期临床数据（AURA，NCT01802632）：80，160mg两个剂量一线治疗EGFR突变NSCLC患者，总ORR为77%，总中位PFS达到19.3个月，总DCR达到97%，而且80mg剂量组PFS还未得到数据，表示可能比19.3个月更久。
2.2 FLAURA试验
招募556位肺癌患者，都有EGFR敏感突变，随机分成两组：一组直接使用AZD9291，每天80mg；另外一组是对照组，使用易瑞沙（250mg）或者特罗凯（150mg）。
试验数据：
无进展生存期（PFS）：使用9291的患者的PFS高达18.9个月，而对照组的PFS只有10.2个月，9291几乎翻倍。其中，对于有脑转移的患者来说，9291组的PFS高达15.2个月，而对照组只有9.6个月，9291展现出了强大的入脑能力。
总生存期（OS）：9291组的患者看起来总生存期会更长一些，18个月的生存率83%，而对照组只有71%。不过，目前的临床数据还不成熟，需要后续的跟踪。
有效率方面（ORR）：使用9291的患者的有效率为80%，疾病控制率97%，意味着273位可评估的患者，只有3位肿瘤进展；对照组的有效率76%，疾病控制率92%。总的来看，这两组在有效率方面差不多，AZD9291略有优势。
用法
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奥希替尼治疗中枢神经系统转移
在全球范围内，EGFR突变NSCLC患者中有31％的患者发生脑转移，9％的患者发生脑膜转移。而奥希替尼则是一类具有很好透脑效果的三代靶药。
早在奥希替尼出世早期，研究者就发现，奥希替尼的入脑能力要比一代的其他的三代同类竞品要强。下图中，同样的给药时间下，右吉非替尼组尚未有入脑剂量，左奥希替尼足已经达到了一定的入脑浓度。
其控制脑转移灶的能力首先表现在T790M突变的脑转移患者上。
在AURA研究II期扩展组分和II期的AURA2试验中报道了osimertinib的CNS活性， 50例T790M突变并合并CNS转移患者的汇总分析显示，奥希替尼治疗CNS转移的ORR为54%，DCR为92%。并且最近在III期AURA3试验中得到证实。
AURA3试验中根据脑转移灶是否可测量将研究人群细分为：CNS全分析集（cFAS）--至少有≥1个可测量和/或不可测量的中枢神经系统转移灶的患者；CNS可评估疗效集（cEFR）--仅包括≥1个可测量中枢神经系统转移灶的患者。主要研究终点为神经放射学BICR评估的CNS ORR，次要研究终点包括CNS DOR，CNS PFS和CNS肿瘤缩小。
在III期AURA3试验中，在144例稳定和无症状的T790M突变的脑转移患者中，与化疗相比，使用osimertinib的PFS也更长。在cFAS中， CNS中位PFS，奥希替尼组显著优于培美曲塞铂类组，分别为11.7m vs. 5.6 m， P= 0.004。6个月和12个月的CNS无进展风险，奥希替尼组和培美曲塞铂类组分别为75%和43% vs 45%和17%， 总体而言，奥希替尼对比培美曲塞铂类组CNS进展事件率显著更低，16% vs 32%；且CNS新发病灶数更少，11% vs 22%。
在cEFR集中，奥希替尼组CNS 的ORR为70％（21/30，95%CI：51-85%），培美曲塞铂类组为31％（5/16，95%CI：11-59%），在cFAS中，奥希替尼组CNS 的ORR为40％（30/75，95%CI：29-52%），培美曲塞铂类组为17％（7/41，95%CI：7-32%），在cFAS和cEFR中，奥希替尼组CNS的中位DoR均为8.9个月（95% CI ：4.3-NC），化疗组均为5.7个月（95％CI ：NC-NC），
用法
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奥希替尼有效治疗EGFR罕见突变
在AZD9291出现之前，对于EGFR常见突变外的一些罕见突变，如G719X 、L861Q , S7681等，易瑞沙、特罗凯等一代TKI的疗效并不是很好。一般的解决方法都是采用阿法替尼进行治疗。而在2018ASCO中，一项名为KCSG-LU15-09研究展示了奥希替尼对于不常见EGFR突变肺癌的治疗疗效（摘要号为9050）。
研究纳入36例具有不常见EGFR突变的晚期NSCLC患者，（排除DEL19、 L858R、 T790M、20ins），接受AZD9291 80mg qd治疗。突变类型按照概率高低包括：G719A/C/D/S/X(19, 52.8%) 、L861Q (9, 25%), S7681 (8, 22%), 及others (4, 11%).。
最终结果显示，所有患者的总ORR为 50.0% (95% CI 32.8-67.2) ， DCR 为88.9% (95% CI 78.1-99.7). 7例 (77.8%) L861Q 突变的患者获得了PR。 10 例(52.6%)G719A/C/D/S/X 突变患者获得PR，3例 (37.5%) S768I 突变患者获得了PR。中位PFS为9.5个月。
结论：奥希替尼对具有EGFR不常见突变的患者可产生非常高的及持久的有效率。
因此以后对于罕见突变也可以选择AZD9291进行治疗。
用法
5
奥希替尼耐药处理：9291基础上联用其他靶药
如上图，9291耐药后仍然伴随各种耐药原因，如继发C797S的共生突变，其他旁路激活等。处理方法依然采用对因处理的方式。
1. 基因检测后，当C797S突变是反式突变的话，可以9291联合易瑞沙或特罗凯。如果C797S突变是顺式突变，患者可以依据身体状况，进行化疗或者PD1/PDL1的免疫治疗，也有试验对顺式突变患者进行西妥昔单抗联合Brigatinib的治疗尝试。如果T790M突变丢失只存在C797S突变，此时单独使用一代TKI药物即可。
2. 基因检测出现MET扩增，可以9291联合克唑替尼/卡博替尼治疗。
3.基因检测HER2突变，可以选择阿法替尼。HER2扩增，可以使用TDM1或拉帕替尼。
4. 基因检测出RAS/BRAS突变，可以选择9291联合曲美替尼、舒尼替尼、索拉菲尼等。
5. 当检测出来FGFR1突变时，9291联合尼达尼布或德立替尼。
6.当检测出Braf突变，可以使用9291联合达拉菲尼。
7.当检测出PI3CA突变，可以使用9291联合mTOR抑制剂，如依维莫司等。
8.当病理检测发现患者已经转变为小细胞时，可以选择9291联合依托泊苷。除此，新的EGFR药物如EAI045也在试验进行中。
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奥希替尼联合治疗策略
目前奥希替尼除了单药治疗晚期NSCLC之外，针对奥希替尼的耐药也开展了奥希替尼联合靶向药物，抗血管生成抑制剂以及免疫治疗的临床试验。
1.奥希替尼联合靶向药物治疗NSCLC：
AZD9291联合司美替尼治疗EGFR突变肺癌的Ⅰ期试验正在进行。
对MET高表达的患者，C-MET抑制剂ARQ197(tivantinib)联合AZD9291的缓解率达50%。
2.奥希替尼联合抗血管生成抑制剂
2018年ASCO报了两个TKI联合贝伐单抗的联合试验，都使PFS产生了有统计学意义的延长，之前小编也报道过。那目前奥希替尼联合贝伐单抗目前在开展在I / II期临床试验（NCT02803203）。期待更猛的数据公布。
此外osimertinib联合雷莫芦单抗二线治疗T790M突变的临床试验目前也在开展NCT02789345).
3.奥希替尼联合PD-1/PD-L1单抗
联合免疫治疗方面，Ⅰ期TATTON研究的初步结果显示，AZD9291联合MEDI4736(durvalumab)在EGFR T790M突变的NSCLC患者中获得57%的总有效率。
TATTON研究及Ⅲ期CAURAL研究因间质性肺病的不良反应而暂停。
EGFR第三代EGFR抑制剂除了已上市的AZD9291奥希替尼外，还有其他药物，如CO-1686(rociletinib)、Olmutinib,avitinib,ASP8273等，所有这些药都已进入临床试验。希望有更多的EGFR抑制剂可以上市，让更多的NSCLCL患者可以获益！
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