BioWorld：KRAS基因，表达正常时控制调控细胞生长的路径，一旦异常表达，就会使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控，进而导致多种癌症的发生，尤其是胰腺癌、结直肠癌、非小细胞癌等（超过80%的胰腺癌患者存在KRAS基因突变，50%左右的结直肠癌患者KRAS基因突变，KRAS基因突变更是非小细胞癌的第一大因素）
但目前针对KRAS基因突变的靶向药临床试验纷纷失败，因此KRAS基因突变，也被称为最难对付的基因突变。
5月28日，顶级医学期刊 Nature Medicine 杂志同期发表三篇论文，聚焦KRAS基因。这三篇文章分别是：
1、Mutant KRAS-driven cancers depend on PTPN11/SHP2 phosphatase（KRAS基因突变驱动的癌症依赖于PTPN11 / SHP2磷酸酶）；
2、Targeting wild-type KRAS-amplified gastroesophageal cancer through combined MEK and SHP2 inhibition（通过组合的MEK和SHP2抑制靶向野生型KRAS扩增的胃食管癌）；
3、SHP2 is required for growth of KRAS-mutant non-small-cell lung cancer in vivo（SHP2是KRAS突变型非小细胞肺癌体内生长所必需的）。
一、Mutant KRAS-driven cancers depend on PTPN11/SHP2 phosphatase（KRAS基因突变驱动的癌症依赖于PTPN11 / SHP2磷酸酶）
第一单位：德国慕尼黑工业大学
通讯作者：Hana Algül
普遍表达的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2由PTPN11编码，参与多种生长因子、细胞因子和整联蛋白受体下游的信号转导。其对完整RAS-MAPK活化的要求及其作为JAK-STAT信号传导负调节剂的作用已经建立SHP2作为致癌信号传导途径中的重要参与者。
最近，一种新的强效变构SHP2抑制剂被提出作为受体酪氨酸激酶驱动的癌症的可行治疗选择，但在体外显示对KRAS突变肿瘤细胞系无效。该研究报告了SHP2在致癌KRAS驱动的肿瘤中的核心和不可或缺的作用。 Ptpn11的基因缺失在KRAS突变驱动的胰腺导管腺癌和非小细胞肺癌的小鼠模型中深度抑制肿瘤发展。作者提供了在致癌过程中突变KRAS对SHP2的严重依赖性的证据。已建立的肿瘤中SHP2的缺失或抑制延缓了肿瘤进展，但不足以实现肿瘤消退。
然而，SHP2在阻断MEK时是抵抗机制所必需的。当靶向SHP2和MEK时观察到协同作用，导致在小鼠和人类患者衍生的类器官和胰腺导管腺癌和非小细胞肺癌的异种移植模型中持续的抑制肿瘤生长。研究数据表明：双SHP2 / MEK抑制作为KRAS突变型癌症靶向治疗方法的临床效用。
论文链接：http://www.nature.com/articles/s41591-018-0024-8
二、Targeting wild-type KRAS-amplified gastroesophageal cancer through combined MEK and SHP2 inhibition（通过组合的MEK和SHP2抑制剂靶向野生型KRAS扩增型胃食管癌）
第一单位：Dana-Farber癌症研究所、芝加哥大学
通讯作者：Adam J. Bass、Daniel Catenacci
KRAS在通过典型突变激活在癌症中的作用已得到公认。作者探索了癌症中KRAS激活的第二种手段：在没有编码序列突变情况下KRAS基因的局部高水平扩增。这些扩增最常见于食管癌，胃癌和卵巢腺癌。 KRAS扩增的胃癌模型显示KRAS蛋白的显著过表达，并且由于其通过快速增加KRAS-GTP水平而适应性应答的能力，对MAPK阻断不敏感。
该研究证明，抑制鸟嘌呤交换因子SOS1和SOS2或蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2可以减弱这种适应过程，并且针对这些因子、基因和药理学，都可以增强KRAS扩增模型对MEK抑制的敏感性体外和体内设置。这些数据表明：拷贝数扩增作为KRAS激活机制的相关性，并揭示通过组合SHP2和MEK抑制剂靶向这些肿瘤的治疗潜力。
论文链接：http://www.nature.com/articles/s41591-018-0022-x
三、SHP2 is required for growth of KRAS-mutant non-small-cell lung cancer in vivo（SHP2是体内KRAS突变型非小细胞肺癌生长所必需的）
第一单位：荷兰癌症研究所
通讯作者：Rene Bernards
RAS突变在人类癌症中很常见，特别是在胰腺癌，结直肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC）中。事实证明RAS癌蛋白的抑制困难，并且靶向下游效应子的尝试已经被代偿抗性机制的激活所阻碍。 KRAS突变肿瘤对抑制上游生长因子受体信号传导不敏感也是公认的。因此，表皮生长因子受体抗体疗法仅在KRAS野生型结肠癌中有效。抑制SHP2（也称为PTPN11），其将受体酪氨酸激酶信号传导与RAS-RAF-MEK-ERK途径相连，显示在KRAS突变体或BRAF突变体癌细胞系中无效。研究数据还表明，在正常细胞培养条件下KRAS突变的NSCLC细胞中的SHP2抑制作用很小。
相比之下，体外生长因子限制条件下的SHP2抑制会导致衰老反应。在体内，抑制KRAS突变NSCLC中的SHP2也引起衰老反应，MEK抑制加剧了这一反应。研究数据表明，SHP2抑制是在细胞培养中未被发现的KRAS突变型NSCLC细胞的一个意外的弱点，并且可以在治疗上被利用。
论文链接：http://www.nature.com/articles/s41591-018-0023-9
iNature
2018年5月28日，3篇Nature Medicine同时发表，阐述SHP2在KRAS突变中的非小细胞癌中的关键作用，同时SHP2和MEK双抑制靶向，对于治疗KRAS突变中的非小细胞癌具有重大应用价值。这三篇文章分别是：荷兰阿姆斯特丹荷兰癌症研究所Bernards研究组发表了题为“SHP2 is required for growth of KRAS-mutant non-small-cell lung cancer in vivo”的研究论文，该论文表明MEK抑制剂的共同处理可能会进一步增强SHP2抑制作用，最后研究结果表明抑制SHP2可能对KRAS突变NSCLC有临床效用；芝加哥大学Catenacci 研究组与哈佛大学医学院Bass研究组合作发表的题为“Targeting wild-type KRAS-amplified gastroesophageal cancer through combined MEK and SHP2 inhibition”的研究论文，该论文表明拷贝数扩增作为KRAS激活机制的相关性，并揭示通过组合SHP2和MEK抑制靶向这些肿瘤的治疗潜力；德国慕尼黑慕尼黑工业大学Algül研究组发表的题为“Mutant KRAS-driven cancers depend on PTPN11/SHP2 phosphatase”的研究论文，该论文揭示SHP2在致癌KRAS驱动的肿瘤中的核心和不可或缺的作用，表明双SHP2 / MEK抑制作为KRAS突变型癌症靶向治疗方法的临床效用。另外，近期各大顶级期刊推出了非小细胞癌的研究进展（4篇文章）。
延伸阅读
肺癌是全球癌症死亡的最常见原因，每年约有160万人死亡。大约85％的患者有一组统称为NSCLC的组织学亚型（大约30%的NSCLC中,KRAS是发生突变），其中肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）是最常见的亚型。由于肺癌突变多样性，进行根治性的治疗非常的困难。近期，有4篇文章对于肺癌（尤其是非小细胞癌）的治疗及相关的机制做出了突出性的贡献。这4篇文章分别是：耶鲁医学院Chris Boshoff等人在Nature发表了题为“The biology and management of non-small cell lung cancer”的研究综述，该综述概述了最近在肺癌生物学和治疗方面所取得的进展，包括最有前途的策略，这些策略已经对晚期NSCLC患者的预后产生了显著影响；JAMA Oncol杂志在线发表了题为“Clinical and Molecular Characteristics Associated With Survival Among Patients Treated With Checkpoint Inhibitors for Advanced Non–Small Cell Lung Carcinoma”的研究论文，该论文对3025例晚期非小细胞肺癌患者进行的5项随机临床试验的系统综述和荟萃分析中，检查点抑制剂改善了多西紫杉醇的总生存率，并且对EGFR野生型EGFR突变型肿瘤的疗效显著更高，由于这论文对于非小细胞癌的治疗有非常重大的借鉴意义，全球最高影响因子的医学期刊CA（IF=187）对此做了专门的报道；美国纽约大学Perlmutter癌症中心Garassino等研究组在新英格兰医学杂志发表题为“Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer”的研究论文，该研究论文使用pembrolizumab联合化疗的方法对转移性非小细胞肺癌进行治疗，在临床试验中取得了明显的疗效，对于既往未接受过治疗的无EGFR或ALK突变的转移性非鳞癌NSCLC患者，将pembrolizumab加入培美曲塞和铂类药物的标准化疗后，总生存期和无进展生存期明显长于单独化疗；美国德克萨斯大学西南医学中心White等研究组合作在Cell发表了题为“Chemistry-First Approach for Nomination of Personalized Treatment in Lung Cancer”的研究论文，该论文采用了化学优先发现模式，从头确定与可靠的患者选择假设相关的药物靶标。
背景介绍
肺癌是全球癌症死亡的最常见原因，每年约有160万人死亡。大约85％的患者有一组统称为NSCLC的组织学亚型（大约30%的NSCLC中,KRAS是发生突变），其中肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）是最常见的亚型。肺癌最常见的病因是吸烟，占美国和其他吸烟常见国家80％以上的病例。不吸烟者中的肺癌在女性和东亚地区更常见，并且与环境暴露有关，包括二手烟，污染和职业致癌物，以及遗传易感性。
根除全部烟草相关产品的使用是全球抗癌斗争的一个关键目标，需要采取综合措施。一级预防工作包括通过提供有效的尼古丁递送来针对尼古丁成瘾，例如通过电子烟。其他战略包括使用伐尼克兰的烟碱受体的部分激动剂，咨询和其他社会经济方法，包括税收，广告和立法措施，如降低香烟中的尼古丁量无成瘾性水平。尽管最好的意图，使用电子香烟促进戒烟仍然未经证实和争议，因为他们担心他们可能会促使新人开始使用吸烟装置，而这些吸烟装置具有未知的长期后果。
1.SHP2 is required for growth of KRAS-mutant non-small-cell lung cancer in vivo
RAS突变在人类癌症中很常见，特别是在胰腺癌，结直肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC）中。 KRAS突变肿瘤对抑制上游生长因子受体信号传导不敏感也是公认的。因此，表皮生长因子受体抗体治疗仅在KRAS野生型结肠癌中有效。一致认为，抑制SHP2（也称为PTPN11），其将受体酪氨酸激酶信号传导与RAS-RAF-MEK-ERK途径相联系，在KRAS突变体或BRAF突变体癌细胞系中显示无效。
荷兰阿姆斯特丹荷兰癌症研究所Bernards研究组的数据还表明，在正常细胞培养条件下KRAS突变NSCLC细胞中的SHP2抑制作用很小。相比之下，体外生长因子限制条件下的SHP2抑制导致衰老反应。在体内，抑制KRAS突变NSCLC中的SHP2也引起衰老反应，其由MEK抑制加剧。
Bernards研究组表明，KRAS突变肿瘤中SHP2磷酸酶的遗传或药理学失活可干扰RAS信号传导至下游MAPK信号传导级联。 这是意想不到的，因为SHP2在信号转导中作用于RAS的上游。 至少在某些情况下，单独使用SHP2可能足以诱导肿瘤衰老，而这又可以通过免疫系统触发癌细胞的清除。Bernards研究组的数据以及Ruess等的数据表明，MEK抑制剂的共同处理可能会进一步增强SHP2抑制作用。最后研究结果表明抑制SHP2可能对KRAS突变NSCLC有临床效用。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41591-018-0023-9
2.Targeting wild-type KRAS-amplified gastroesophageal cancer through combined MEK and SHP2 inhibition
KRAS在癌症中的经典突变（非同义突变）非常常见。在这里，芝加哥大学Catenacci 研究组与哈佛大学医学院Bass研究组合作探索癌症中KRAS激活的第二种手段：在没有编码突变的情况下KRAS基因的局部高水平扩增。这些扩增最常见于食管癌，胃癌和卵巢腺癌。
KRAS扩增的胃癌模型显示KRAS蛋白的显著过表达，并且由于其通过快速增加KRAS-GTP水平而适应性应答的能力，对MAPK阻断不敏感。在这里研究人员证明，抑制鸟嘌呤交换因子SOS1和SOS2或蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2可以减弱这种适应过程，并且针对这些因子，基因和药理学，在体外和体内都可以增强KRAS扩增模型对MEK抑制的敏感性。这些数据表明拷贝数扩增作为KRAS激活机制的相关性，并揭示通过组合SHP2和MEK抑制靶向这些肿瘤的治疗潜力。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41591-018-0022-x
3.Mutant KRAS-driven cancers depend on PTPN11/SHP2 phosphatase
普遍表达的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2由PTPN11编码，参与多种生长因子，细胞因子和整合素受体下游的信号转导。其对完整RAS-MAPK活化的要求及其作为JAK-STAT信号传导负调节剂的作用已经建立，SHP2作为致癌信号传导途径中的重要参与者。最近，一种新型强效变构SHP2抑制剂被提出作为受体酪氨酸激酶驱动的癌症的可行治疗选择，但是在体外显示KRAS突变肿瘤细胞系无效。
在这里，德国慕尼黑慕尼黑工业大学Algül研究组报告SHP2在致癌KRAS驱动的肿瘤中的核心和不可或缺的作用。 Ptpn11的基因缺失在突变的KRAS驱动的胰腺导管腺癌和非小细胞肺癌的鼠模型中深度抑制肿瘤发展。
Algül研究组提供了在致癌过程中突变KRAS对SHP2的严重依赖性的证据。已建立的肿瘤中SHP2的缺失或抑制延缓了肿瘤进展，但不足以实现肿瘤消退。然而，SHP2在阻断MEK时是抵抗机制所必需的。当靶向SHP2和MEK时观察到协同作用，导致在小鼠和人类患者衍生的类器官和胰腺导管腺癌和非小细胞肺癌的异种移植模型中，持续的肿瘤生长控制。Algül研究组的数据表明双SHP2 / MEK抑制作为KRAS突变型癌症靶向治疗方法的临床效用。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41591-018-0024-8
4.The biology and management of non-small cell lung cancer
在过去二十年中，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗取得了重大进展，增加了我们对肿瘤进展的疾病生物学和机制的理解，并推进了早期检测和多模式护理。 小分子酪氨酸激酶抑制剂和免疫疗法的使用已经在选定的患者中产生了前所未有的生存益处。 然而，NSCLC的总体治愈率和存活率仍然很低，特别是在转移性疾病中。 因此，需要对新药和联合治疗进行持续研究，以扩大临床获益，扩大患者群体范围，并改善非小细胞肺癌的预后。基于此，2018年1月25日，耶鲁医学院Chris Boshoff等人在Nature发表了题为“The biology and management of non-small cell lung cancer”的研究综述，该综述概述了最近在肺癌生物学和治疗方面所取得的进展，包括最有前途的策略，这些策略已经对晚期NSCLC患者的预后产生了显著影响。
虽然烟草是防治肺癌的重要组成部分，但烟草预防策略还不足以赢得这场战争。越来越复杂的治疗方法需要有意义地改善患者的临床结果。随着各种靶向治疗的出现以及免疫治疗在一些晚期非小细胞肺癌患者群体中的有效应用，过去20年来，这一领域取得了巨大的进展。
然而，仍然存在主要挑战，包括识别新的驱动基因，改变以扩大受益于靶向治疗的人群，更好地理解抵抗靶向治疗的机制以允许它们被预防或克服，以及需要更好的预测因子对免疫疗法的反应，新药和合理设计的药物联合疗法。在本综述中，耶鲁医学院Chris Boshoff等人概述了最近在肺癌生物学和治疗方面所取得的进展，包括最有前途的策略，这些策略已经对晚期NSCLC患者的预后产生了显著影响。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/nature25183
5.“Clinical and Molecular Characteristics Associated With Survival Among Patients Treated With Checkpoint Inhibitors for Advanced Non–Small Cell Lung Carcinoma”及“Immune checkpoint inhibitors are superior to docetaxel as second‐line therapy for patients with non‐small cell lung carcinoma”
2018年2月，JAMA Oncol杂志在线发表了题为“Clinical and Molecular Characteristics Associated With Survival Among Patients Treated With Checkpoint Inhibitors for Advanced Non–Small Cell Lung Carcinoma”的研究论文，该论文对3025例晚期非小细胞肺癌患者进行的5项随机临床试验的系统综述和荟萃分析中，检查点抑制剂改善了多西紫杉醇的总生存率，并且对EGFR野生型EGFR突变型肿瘤的疗效显著更高。在用于晚期非小细胞肺癌的二线检查点抑制剂治疗中，EGFR突变状态可以帮助患者选择，设计和解释未来试验和经济分析。由于这论文对于非小细胞癌的治疗有非常重大的借鉴意义，全球最高影响因子的医学期刊CA（IF=187）对此做了专门的报道。
一项新的研究证实了选择免疫检查点抑制剂与多西紫杉醇化疗作为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的二线治疗时表皮生长因子受体（EGFR）突变状态的价值。荟萃分析包括5项临床试验的数据，累计总数为3025例晚期非小细胞肺癌患者（JAMA Oncol。2018; 4：210-216）。
阻断免疫细胞上的免疫检查点分子程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）与程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）之间相互作用的单克隆抗体,已经成为几种癌症的重要免疫疗法。尽管这些免疫检查点抑制剂已成为晚期NSCLC患者挽救治疗的新标准，但关于肿瘤PD-L1超表达的临床和分子预测因子的价值信息有限。 “这就是为什么我们认为这项研究开创了新领域”，主要作者Chee Khoon Lee说【澳大利亚新南威尔士悉尼大学国家卫生与医学研究委员会临床试验中心的MBBS（荣誉）博士】
“我们的研究证实了一些先前的观察结果，揭示了一些神话，并确定了新的研究领域，”李博士说。 “对这5项进行良好的随机试验的荟萃分析汇集了3000多名患者数据，有助于解决这些重要问题，并对临床实践产生直接影响，并有助于指导未来的研究方向。”
该研究主要有3个发现：
与多西紫杉醇相比，检查点抑制剂可延长晚期NSCLC患者二线及以后治疗方案的总生存期。
EGFR突变肿瘤患者的生存率没有显著增加。 只有在尝试过所有其他有效疗法后，才应该考虑检查点抑制剂。
吸烟状况似乎对这两种疗法的相对疗效影响很小。
李博士解释说，这项研究对未来的研究具有重要意义。例如，先前的研究发现EGFR和KRAS突变状态与肿瘤浸润淋巴细胞的差异相关，并且该信息连同当前研究的结果可能有助于指导新疗法的开发和个性化的新策略治疗决定。
除了用作二线治疗外，Ramalingam博士还指出，检查点抑制剂已成为肺癌高PD-L1表达（超过50％）患者的一线治疗药物，美国食品和药物管理局美国政府还批准将化疗加检查点抑制剂联合用作晚期非鳞癌NSCLC患者的一线治疗。然而，Ramalingam博士说，已知可治疗突变的患者，如EGFR，ALK和ROS1不适用于一线免疫治疗;相反，“他们得到有针对性的治疗。”
Lee博士表示，总体而言，检查点抑制剂可能对某些患者有益。他说：“仍然需要进行持续的研究，哪些患者将从这类药物中获益最多。” “PD-L1测试仍然存在争议，但是迄今为止我们拥有的最好的生物标志物。”
原文链接：
https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2666760?redirect=true
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.3322/caac.21423
6.Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer
2018年4月16日，纽约纽约大学Perlmutter癌症中心Garassino等研究组在新英格兰医学杂志发表题为“Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer”的研究论文，该研究论文使用pembrolizumab联合化疗的方法对转移性非小细胞肺癌进行治疗，在临床试验中取得了明显的疗效，对于既往未接受过治疗的无EGFR或ALK突变的转移性非鳞癌NSCLC患者，将pembrolizumab加入培美曲塞和铂类药物的标准化疗后，总生存期和无进展生存期明显长于单独化疗。这是在肺癌有效治疗研究上的重大突破。
对于缺乏靶向突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，一线疗法是以铂为基础的化疗。 在程序性死亡配体1（PD-L1）为50％或更高的患者中，pembrolizumab已取代细胞毒性化疗作为首选治疗。在第二阶段试验中，pembrolizumab加入化疗可以显著提高化疗的反应率和延长无进展生存期的疗程。
在这项双盲3期临床试验中，我们随机分配了616例转移性非鳞状NSCLC患者（未接受过既往接受过培美曲塞治疗的转移性疾病的EGFR或ALK基因突变患者）药物加上200mg pembrolizumab或安慰剂，每3周服用一次，共4个周期；然后是pembrolizumab或安慰剂，加培美曲塞维持治疗，共35个周期。在验证了疾病状况的安慰剂组合组中允许与pembrolizumab单药治疗进行交叉。主要终点是总生存期和无进展生存期，通过双盲，独立的中心影像学评估进行评估。
原文链接：
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1801005?query=featured_home
7.Chemistry-First Approach for Nomination of Personalized Treatment in Lung Cancer
2018年4月20日，美国德克萨斯大学西南医学中心White等研究组合作在Cell发表了题为“Chemistry-First Approach for Nomination of Personalized Treatment in Lung Cancer”的研究论文，该论文采用了化学优先发现模式，从头确定与可靠的患者选择假设相关的药物靶标。这种方法导致了171个化学 - 遗传关联的划定，揭示了与缺乏有效治疗的患者群体中存在的一系列癌基因型相对应的机械脆弱性。在KRAS / KEAP1双重突变体中，对于TTC21B突变体中的纤维发生和GLUT8依赖性丝氨酸生物合成的化学上可寻址的成瘾是突出的例子。这些观察结果表明癌症的复杂分子病因学中有很多可行的机会。这对于癌症的精准治疗提供了无限的参考意义。
癌症治疗的未来在于医学个性化，其中每个患者的治疗方案都是针对其肿瘤的遗传多样性而制定的。要实现这一目标需要一个“治疗性三联征”，其中与反应生物标志物紧密相关的适当的特异性干预目标联系起来以实现这些目标。到目前为止，这在包含可药用致癌驱动因素的疾病中已被最好地实现。
然而，许多更普遍和最致命的癌症没有出现这种机会。非小细胞肺癌（NSCLC）是美国癌症相关死亡的主要原因，是一种高度异质性疾病。这种疾病异质性的临床相关因素是与单个NSCLC肿瘤相关的分子病因学的多样性。具体而言，在肺癌基因组图谱（TCGA）中，肺鳞状癌（LUSC）和肺腺癌（LUAD）代表第二和第三高度突变的组织亚型，具有约250突变/肿瘤的平均非同义突变负荷。这大大增加了理解支撑患者疾病的分子驱动因素的挑战，这些知识通常是假设驱动的新治疗方法设计的起点。然而，巨大的突变负担也增加了非小细胞肺癌含有在正常细胞中未发现的可能在治疗上被利用的脆弱性的可能性。问题是如何识别和参与这些漏洞。在这里，我们采用化学驱动的从头发现策略，针对临床前治疗三联征的同步输送进行量身定制。
原文链接：
http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30308-8
导读Intro
前言KRAS基因突变，是目前世界上最难对付的基因突变，多个靶向药前赴后继全部失败，包括昨天礼来的三期临床试验，不能延长OS——不过，PD-1抗体和TCRT细胞治疗已经看到了希望！
最近几天，肺癌患者经历了冰火两重天：
10月9号，美国FDA授予第三代EGFR抑制剂AZD9291突破性药物地位，EGFR突变患者有望一线直接使用，有效率高达80%，无进展生存期18个月。
10月10号，礼来宣布：在一个有453位KRAS突变肺癌患者参与的三期临床试验中，其抗癌新药Abemaciclib不能改善患者的生存期，上市希望不大。
KRAS基因突变，是目前世界上最难对付的基因突变。
曾经，很多药物都尝试过去攻克KRAS这个堡垒，全部失败了：司美替尼、曲美替尼、卡比替尼……
EGFR的抑制剂已经开发到第四代了，KRAS还没看到有希望的靶向药。
尤其可怕的是，KRAS基因突变在有些肿瘤里面的比例很高：近90%的胰腺癌、30%的结肠癌和30%的肺腺癌患者患者都有KRAS突变，这就意味着，这些患者几乎没有靶向药可用，生存期比较短。
所以，到目前为止，想通过靶向药来直接抑制KRAS突变，有些困难。不过，也不是完全没有希望，还是有一些值得期待的新药和新疗法。
国产靶向药：BGB-283
今年召开的AACR年会，公布了一项来自中国的临床试验数据，新型抗癌药BGB-283数据惊人：
对KRAS突变的子宫内膜癌，疾病控制率是100%；
对KRAS突变的肺癌，疾病控制率是50%，有效率是16.7%；
对RAS突变的肠癌，疾病控制率是60%。
具体临床数据如下图：
BGB-283是一种新型的RAF抑制剂，可同时阻断RAF和EGFR，也就是同时打击KRAS的“左膀右臂”，希望BGB-283可以打破KRAS突变患者没有靶向药的魔咒，给更多患者带来福音，百济神州，加油！
免疫治疗：PD-1抗体和细胞治疗
针对KRAS突变，有一些非常值得关注的免疫治疗药物和技术，包括最火爆的PD-1抗体药物和TCRT细胞治疗技术。
1：PD-1抗体用于KRAS肺癌
2015年的权威临床数据显示[1]：KRAS突变的肺癌患者使用PD-1抗体Opdivo的效果要比化疗好。具体数据如下图：
2017年的ASCO年会，研究人员分析了165位KRAS突变的肺癌患者使用PD-1/PD-L1抗体治疗的效果，公布了更详细的临床数据：
KRAS和STK11/LKB1都突变的患者，使用PD-1抗体的有效率只有9.1%；
KRAS和TP53都突变的患者，使用PD-1抗体的有效率高达33.3%；
KRAS突变，STK11/LKB1和TP53都不突变的患者，有效率21.3%。
所以，以上这些数据提示：对于肺癌患者来说，KRAS和STK11/LKB1都突变的患者使用PD-1抗体的效果可能不好；而其他KRAS突变的类型，疗效还可以。
2：PD-L1抗体用于KRAS肠癌
在2016年的ASCO会议上，罗氏公布了PD-L1抗体Tecentriq联合MEK抑制剂Cobimetinib针对MSS/KRAS突变的肠癌患者的一期临床试验。
招募23位MSS的肠癌患者，其中22位具有KRAS突变，Tecentriq的剂量是800mg，2周一次，Cobimetinib的剂量每天从20-60mg（吃21天，停7天）。
4位患者肿瘤缩小至少30%，5位患者肿瘤不进展，总的疾病控制率40%。具体数据如下图：
3：针对KRAS的免疫细胞治疗技术
2016年12月18号，免疫细胞治疗的鼻祖Steven A. Rosenberg在最权威的《新英格兰医学杂志》发布重磅研究成果：一位KRAS突变的肠癌患者接受免疫细胞治疗之后，肺部的七个转移灶，6个都有缩小。
另外，他们还找到了可以识别KRAS 突变的TCR，目前正在和大名鼎鼎的细胞治疗公司KITE合作，可能很快就会开展专门针对胰腺癌、肺癌和肠癌KRAS突变的患者的临床试验。
期待更多针对KRAS的研究，我们还会继续关注。
参考文献：
[1]Borghaei, H., et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015. 373(17): p. 1627-39.
[2]http://amda-2v2xoy.client.shareholder.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=990203
[3]http://astrogoread.astro.com.my/topics/article/s_8180-s_8180-9135984
[4]http://meetinglibrary.asco.org/content/171295-176
[5]BGB-283 Deemed Effective in Phase I Study. Cancer Discov. 2016 Jul;6(7):OF1. doi: 10.1158/2159-8290
[6]Tang Z, Yuan X, Du R, et al. BGB-283, a Novel RAF Kinase and EGFR Inhibitor, Displays Potent Antitumor Activity in BRAF-Mutated Colorectal Cancers. Mol Cancer Ther. 2015 Oct;14(10):2187-97
[7]http://www.onclive.com/web-exclusives/osimertinib-receives-breakthrough-therapy-designation-for-nsclc-in-firstline
[8]https://investor.lilly.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1043282
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