作为2019未来科学大奖周系列活动的一场国际科学盛宴，11月16日在京举办的未来科学大奖科学峰会大咖云集。本次科学峰会邀请到了15位世界顶级科学家莅临现场，分享前沿学术成果，探讨学科交叉创新，推进科学产业应用。这些全球最有智慧的大脑们通过最精彩的主题演讲、最深刻的交流，共同开启科学的想象和未来。
本期我们分享的是北京大学第三医院院长、中国工程院院士乔杰在科学峰会上的主旨演讲《守护生命起源的健康》。乔杰院士多年来一直从事妇产及生殖健康相关临床与基础研究工作，并将基础研究成果应用于临床胚胎植入前遗传学诊断，以及疑难不孕患者的治疗中。开发新的胚胎基因诊断技术，为改善女性生育力、防治遗传性出生缺陷做出重要贡献，大力推动了我国女性生殖健康科研事业发展。带领北医三院团队每年诊治疑难不孕患者60万人次。乔杰院士今天同我们分享了生殖医学领域的前沿进展和临床应用。当今人口老龄化问题日益严重，人类生殖健康正面临生育力下降的严峻挑战，因而守护生命起源健康，提倡适龄婚育是我们必须关注的问题。乔院士用“种子-土地-环境”比喻孕育生命的要素，形象而生动地讲述了人类生命起源过程中涉及的遗传学及分子生物学研究，同时分享了在生育力保护保存和防治出生缺陷领域，北医三院与北京大学等团队合作所做出的具有临床意义的重大研究成果。
演讲场次：2019.11.16 科学峰会 主旨演讲11：生命科学
演讲嘉宾：乔杰，北京大学第三医院院长，中国工程院院士
演讲主题：守护生命起源的健康
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乔杰《守护生命起源的健康》
乔杰：大家好！非常感谢未来科学大奖周有这样一个科学的盛宴，一周科学报告从数理化天地生覆盖了科学的方方面面，内容非常丰富。那现在我要把大家从科学星空的遨游中拉回到我们地球。因为我自己是一个妇产科医生，可能也是出席未来科学大奖中为数不多的医生，我的工作是和生殖细胞相关，所以我要和大家分享一下守护生命起源健康这方面目前的进展。
实际上，前面专家报告有特别谈到，我们人类生活环境的改变，特别是对一些疾病的治疗，比如说热议的PD-1使肿瘤病人生存率提高很多，5年10年的生存率。我国人口老龄化问题日趋严重，可以看到2018年65岁以上人口数目在中国1.67亿，世界老龄化都同样严重。那么我所关注是未来，可以看到，如果按照现在这样趋势2050年中国老龄人口预计占中国总人口数的35%，远高于世界平均22%的老龄人口比例。2015年中国总和生育率约为1.6，远低于2.1这个人口世代更替水平。全面二胎政策的出台也没有很明显的缓解这种情况。
当然还有比我们更严重的国家，像韩国刚刚报道他们出生率跌破“1”，人口逼近负增长。所以说，人类生殖健康正面临生育力下降的严峻挑战。全球的不孕不育率10% -15%，我国不孕不育率为15%。
这边展示一个图是北京大学第三医院，我自己所在生殖医学中心——中国大陆第一个试管婴儿诞生地，现在世界第一例试管婴儿已经41岁，其缔造者Edwards也得了2010年诺贝尔奖。
我们因为是一个不孕不育诊治中心，所以很多病人会到来，大家可以看到从2016-2018年，我们每年门诊量都在60万左右，很多夫妻因为生育问题在北京就诊，他们的负担，他们影响到整体的工作、对家庭的支撑，因为正好是中青年育龄的时间，所以我们做了很多工作，努力帮助这些病人。中国辅助生殖技术总体服务量急速上升,远超同期美国CDC的ART周期数。但是现在世界上通过辅助生殖技术手段治疗每个治疗周期成功率只有30%左右（我们成功率的概念是应该有一个健康的婴儿出生）。其中种子（卵母细胞质量、精子质量）、土地（子宫内膜）和环境（身体局部和整理条件）是关键因素，而卵母细胞质量、精子的质量占70%的因素。
人类最早和其他物种同起源于单细胞生物。随着进化，人类逐渐表现出独特的性状，与其他生物的遗传差别越来越大，并维持自己独特的特征。这种独特特征的传递正是依赖于生殖细胞，从而完成人类的繁衍。但从配子发生到受精以后形成新的个体再发育整个过程实际上我们了解都非常少，所以这一个奥秘有赖各个领域不同技术的发共同去探索，才能够有所创新，理解更多。
随着科学技术进步，测序技术不管价格上还是从人力成本上迅速下降，让我们能够做更多事，尤其是高通量单细胞测序技术，为人类了解自己生命起源提供非常好手段。转录组，基因组，表观组利用这个技术能揭示细胞命运决定的很多分子机制。
近年来，我们团队和BIOPIC谢教授和汤教授合作团队围绕生殖细胞的发生、发育与成熟进行了系统的研究，揭示了人类早期胚胎发育，着床过程，胎儿生殖细胞发生、育龄男性精子成熟卵泡成熟等多个关键发育阶段的基因组特征、DNA甲基化重编程及其对基因表达的调控关系。从中我们使精子及卵细胞中每个基因、碱基都能追踪到亲本来源，这为遗传疾病诊断的连锁分析奠定了基础。
在此过程中很多有意思的事情，比如配子形成合子之后，分裂到两个细胞、八个细胞，再到上百个细胞，这些细胞之间有哪些变化？利用单细胞RNA-Seq技术，对卵母细胞和不同发育阶段的早期胚胎进行转录组测序，包括二细胞、四细胞和八细胞阶段胚胎的所有卵裂球、及晚期囊胚的内细胞团和滋养层，在卵母细胞和胚胎卵裂球中，检测到平均大约一半的已知人类基因和转录本表达。
同时发现，胚胎植入前启动合子基因激活，从转录组水平揭示4-8细胞期发生母胎转换。早期胚胎也发生了表观遗传重编程，囊胚期处于低甲基化水平。但在胚胎植入前，囊胚形成过程中，细胞异质性和第一次细胞命运决定如何发生及其分子机制仍有待阐明
人类胚胎着床过程也是一个“黑匣子”， 胚胎植入的第一步是胚胎在各种激素和生长因子及趋化因子的作用下，胚胎的滋养外胚层同子宫内膜上皮细胞黏附继而向内膜侵入。植入后滋养层细胞进一步侵入和分化以维持妊娠防止流产。
但对此过程的研究需要克服很多困难，我们刚一开始能够培养胚胎到三天，然后培养到五天，分裂成几百个细胞，现在我们已成功将胚胎培养到体外的第14天。国际伦理上允许研究到人类胚胎两周，有一个14天原则，所以我们在第14天停止了实验。通过打开这个疑难窗——胚胎着床以后第一周的“黑匣子”，我们就知道着床之后是怎么分化的，可以得到更多的胚胎发育奥秘。比如大家特别关心的性别决定和X染色体失活问题。
随着受精卵的分裂，胚胎细胞逐渐出现了命运的分化，形成具有三种细胞类型的囊胚，其中以上胚层细胞为主的胚层前体细胞快速增殖、迁移，形成内中外三个胚层，胚层前体细胞命运决定是胚胎发育的关键，如果胚层诱导和分化发生异常，将会导致不良妊娠及胎儿畸形的发生。这个过程中一些表观遗传的改变对成人疾病的影响是我们要特别关注的。但是我们能研究人类的胚胎很有限，所以在不同模式动物上的研究非常重要。哺乳动物早期发育过程，细胞的迁移、增殖和分化对胚层细胞的形成及胚胎模式的建立至关重要。
以小鼠为例，受精后第6.5天胚胎的细胞数目约660个细胞，到7.5天就多达1.6万个细胞，细胞数量增加27倍，这个过程到底发生什么？伴随着细胞的快速增殖,细胞同时改变研究者利用标记中胚层细胞的特异marker追踪了中胚层细胞从原条部位迁移至胚胎前端及胚外的运动轨迹。
而胚层细胞命运区域化何时建立及如何受到遗传、表观遗传调控，是发育研究的重大基础问题，相关研究一直在进行。近年通过单细胞测序等手段，初步解析了斑马鱼、非洲爪蛙等模式动物原肠期不同胚层细胞谱系的变化特征，小鼠中的研究也表明胚层细胞谱系区域化这一特征可以追溯到卵裂期，这一调控网络的顶端控制因素尚不明确；此外，该过程的关键决定因素是否可以追溯到卵裂期之前也是尚未解决的重要科学问题。目前，我们已经建立了有效的实验方法和技术路线，可以实现在受精卵形成时，规模化地挖掘该过程的候选调控因子，鉴定其在胚层细胞命运区域化中的决定性作用，并探索其作用机制，进而为回答这一重要科学问题提供线索。
胎儿原始生殖细胞发育过程的研究也是十分困难的，在这里要特别感谢一些患者，她们在意外流产以后愿意将胚胎捐献出来让我们做研究，让我们了解生殖细胞发育过程中减数分裂等非常重要的生命事件的发生机制。因为有很多病人不如他们幸运，连怀孕机会都没有。2017年，我们利用单细胞RNA测序技术，分析了超过2,000个胎儿生殖细胞及生殖脊周围体细胞，包括男性和女性胚胎并且涵盖了多个发育时期。此项研究发现女性胎儿生殖细胞经历4个时期：有丝分裂、视黄酸信号传导、减数分裂前期与卵子发生；而男性胎儿生殖细胞则经历3个时期：迁移、有丝分裂与细胞周期阻滞。该项研究描绘的体内正常生理情况下人类胚胎生殖细胞的发育历程将为生殖细胞相关疾病（如不孕不育和畸胎瘤等）的诊断和治疗提供路标。
经过一系列研究就能画出这样一个图谱，精卵DNA甲基化在着床前和胎儿原始生殖细胞阶段发生两次大规模重编程——生命周期中两次大规模甲基化重编程。这一过程中，印记基因甲基化在胚胎发育中维持，原始生殖细胞擦除，精、卵成熟过程分别重新建立父源、母源印记，发现新的等位基因差异甲基化区域，潜在新的印记基因；重复序列元件保留大量甲基化，以保持基因组稳定；父源母源DNA甲基化对胚胎发育贡献可能不同。
近来，其他团队也陆续发表了一系列颇具突破性的研究成果。体外培养食蟹猴/猕猴胚胎超过14天，培养到了20天，由此成功模拟了胚胎着床和原肠运动过程。原肠运动是囊胚着床后的一个里程碑事件。英国著名发育生物学家Lewis Wolpert所说：“人生最重要的阶段不是出生和结婚，甚至不是死亡，而是原肠运动。” 原肠运动在进化上非常保守，其机制受到精细而严谨的调控，是最为引人入胜的发育生物学过程。原肠运动的正常、有序发生是三个胚层形成的基础，为后续各脏器正常分化提供保障。但由于原肠运动发生在囊胚植入母体子宫后，受到研究材料、实验技术和动物伦理等因素的限制，目前人们对原肠运动的认识依然十分有限。在哺乳类动物中，仅小鼠的原肠运动过程相对研究较多，而啮齿类和灵长类动物在胚胎早期的发育过程存在很多差异，两者不能完全进行类比。体外培养食蟹猴/猕猴胚胎的培养系统、形态学鉴定、以及单细胞组学测序等分析，证实了体外和体内发育胚胎在形态学与基因表达特征上高度相似，且均能在体外重现体内胚胎的多个重要生物学事件。这项工作对探索灵长类早期胚胎发育，特别是胚胎早期植入阶段和原肠运动阶段，开辟了一个崭新的研究平台。结合细胞示踪技术和单细胞测序技术，该体系将推动灵长类早期胚胎发育和疾病的研究，推动胚胎干细胞定向分化，以及再生医学等相关领域的发展。
清华团队近来也发表了一项引发广泛关注的研究，他们鉴定了一个全新的膜蛋白，命名为“葫芦娃”（Huluwa，Hwa），Hwa是一个母源因子，在斑马鱼和非洲爪蛙的受精卵中就获得了区域化的定位，这一特征导致Huluwa仅在胚胎一侧诱导Spemann组织者生成，系统的遗传学、胚胎学、细胞生物学实验证明了是Hwa就是自Spemann发现组织者以来，人们苦苦寻找的母源背方决定因子。在受体胚胎预定腹方过表达Hwa可以模拟Spemann组织者移植，诱导签证的背方体轴的生成。Hwa功能缺失致使胚胎背方体轴发育失败，各个胚层前体细胞无法完成区域化分化，因此也就不能形成正常的器官原基。进一步分析表明，Hwa通过促进Wnt信号通路负调控蛋白Axin的降解，从而促进B-catenin的稳定表达和在受精卵的预定背方高表达，进而在囊胚期诱导Spemann组织者的生成，激活chordin, noggin, goosecoid, Cerberus等重要调控基因的表达，决定三个胚层前体细胞沿背腹、头尾以及左右体轴的正确分化。
因为我自己是妇产科医生，所以对于卵母细胞发育研究更多，但我们发现精子同样重要，所以精子发生机制上也做进一步的研究。17年首次成功绘制了人类精子发生的高精度单细胞转录组图谱，为人类精子发生、减数分裂调控机制的研究、无精症的分子诊断和临床治疗提供了全新的视角。通过对该例无精症的探索，建立了基于单细胞转录组分析的无精症分子诊断平台，为研究不育症致病机制和临床诊断提供了新的思路。
守护生命起源的健康其实需要很多方面，比如在卵、卵巢、精子有问题之前把它们冷冻保存起来，现在精子细胞、睾丸组织相对容易保存，比较成熟，对卵细胞、卵巢组织研究都在进行过程中，逐渐也有更多进展。冻存技术通过媒体传播得到社会公众很多关注，比如说安吉利娜朱莉因为她的家族乳腺癌致病基因发病率非常高，恶性度很高，所以她自己比较年轻是进行了双侧乳腺切除，之后过了几年她又恐惧卵巢癌发生，所以她又把卵巢做了切除，其实在肿瘤界广泛讨论这样一个预防性切除是不是过度了。但确实他对癌症恐惧是社会心理学要充分理解的。另外还有（照片显示）徐静蕾，她去美国三次，一共冻了九个卵。为什么我要谈这件事呢？因为随着年龄衰老，生殖细胞本身质量下降，能够获取的数量少，同时质量又差，所以跑三趟才冻了九个卵，而理论上要20个卵才基本保证可能有一个健康分娩，我说基本保证又说可能，其实就是没有保证。所以最好要在该生孩子的时候生孩子，在22到28岁最好的生育年龄，最好不要超过35岁，35岁以后卵巢功能有迅速下降的趋势，卵子的质量就会下降。所以，疾病有时候不可避免，但是人生的计划是可以事先做好的，尽量工作生活两不误。
另外，我们也对临床新技术进行了探索，比如手术同时，我们把不成熟卵泡中的不成熟卵提出来再进行冷冻，这个过程中有体外培养成熟的技术、冷冻技术——怎么能够让卵细胞脆弱的纺锤体不受损害,包括冷冻保护剂进一步研发等等，所以这些其实需要化学家、物理学家等等一起努力，我们也非常感谢北京大学团队给我们很多支持，所以这个工作一直在不断进行下去。
全球出生缺陷形势严峻，即使在发达国家出生缺陷发生率也有2%--3%，我们目前作为发展中国家形式更严重一些，所以需要更多办法解决。出生缺陷目前有三级预防体系。三级预防是出生以后再去治疗，对患者很多时候没有更好帮助办法，二级预防是中期引产，对母亲来说非常痛苦，一级预防是特别注意有遗传病家庭，包括未来婚前的咨询、孕前的咨询、产前的咨询，最好在植入前能够做遗传学诊断的做遗传学诊断，因为对遗传病来说，药物治疗目前还是成本高、效果差，所以对遗传病来说从源头预防还是最重要的。
我们在前面做基础研究的基础上，和北大BioPIC谢晓亮他们团队的合作，创建胚胎植入前遗传学诊断新方法MARSALA，一次测序完成“单基因检测、染色体鉴定及连锁分析”三重诊断。目前已经对500余对夫妇，包括近 200种单基因疾病进行了诊断。
像这个病人是Cockayne综合征，俗称早老症，ERCC6基因突变所致，活一天跟我们活十天差不多，很快衰老，包括听力、视力，就是一个小老人样子，整个器官都是衰竭，我们很幸运用遗传学诊断技术挑选健康胚胎得到了健康宝宝，现在我们用二宝胎盘间充质干细胞给大宝进行治疗。还有像脊肌萎缩症也是大家比较熟悉的，到10几岁20几岁发病对家庭影响很大，现在也可以通过MARSALA得到植入前诊断。
还有像更复杂的马凡综合症，是一个常染色体显性遗传病，很多sudden death都是因为它发生的，这样一个疾病比较特殊情况是其实不是一个单基因、单位点疾病，它的位点非常复杂。
在这里感谢心血管专科医院阜外医院、安贞医院等几个团队协作，探讨中国人群马凡综合征及高度疑似患者FBN1等相关基因的突变类型并分析其基因型与表型的关系。自2017年8月开始至今，共入组79个马凡综合征及相关类似疾病的家系，根据马凡综合征的疾病特点与基因特点设计了检测PANEL，包括124个马凡及相似疾病的相关基因。所有家系均完成检测，基因突变检出阳性率为96.2%，其中69位先证者检出FBN1基因突变，即87.34%先证者存在FBN1基因突变，另有7位先证者不存在FBN1基因突变，但有其他基因突变，3位先证者未能检测到基因突变。
希望通过一系列的工作能够让更多的家庭能够受惠。
辅助生殖技术也是作为改变民生唯一一个临床技术代表，能够在“改革开放40年”中作为一个代表能够让更多的人所知道，被展览。同时在70年回顾里边也是守护、护佑健康里面给一个展示，所以非常希望通过科学家们不同领域，能够激发新的这样一些研究的切入点，让我们对人类生殖的奥秘了解更多，帮助到更多不孕和遗传病家庭，谢谢大家！
注：本文根据演讲内容整理而成，以视频内容为准。
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