共济失调是指肌力正常情况下出现的运动协调障碍，临床表现为肢体随意运动的幅度及协调发生紊乱，不能维持躯体姿势和平衡，主要由小脑和(或)与小脑联系纤维结构(特别是脑干)受累病损所致。以共济失调为主要或唯一临床表现的共济失调症是一类遗传性或非遗传性病因引起的异质性疾病。根据目前对共济失调病因基础分类，共济失调症可再分为常染色体显性遗传性共济失调、常染色体隐性遗传性共济失调、先天性共济失调、线粒体性共济失调、X-连锁小脑性共济失调和散发性共济失调。也有将此分类简化分为：获得性共济失调(指外源性或外源性非遗传原因)、遗传性共济失调和非遗传变性共济失调三类，其中获得性和非遗传变性所致共济失调症均具有人群散发性特点。
成人发病的散发性共济失调症病因和诊断
鉴于共济失调病因及临床表现的高度异质性，在诊断散发性共济失调症之前要考虑所有遗传性和非遗传性病因的疾病谱。所以诊断共济失调症，需要患者的详细病史(特别是发病形式和伴发症状)、家族史以及神经系统体检资料，这是分析病因的主要指示性信息，并在此基础上针对性地进行血生化、免疫学、神经影像学、电生理学等检查，甚至基因分子检测。
共济失调症状的进展速率与其病因有一定关联性。突然发病与脑卒中或其他脑结构性病损有关。数小时至数日的快速进展与感染性或类感染性小脑炎、免疫介导性疾病如Miller-Fisher综合征、急性毒素暴露、急性代谢紊乱、多发性硬化(MS)等有关。数周至数月的进展亚急性发病与副肿瘤疾病、抗谷氨酸脱羧酶抗体综合征、桥本脑病、麦胶性共济失调、维生素缺乏、肝性脑病、感染疾病[人类免疫缺陷病毒(HIV)、克-雅病(CJD)]、 MS等有关。数月至数年慢性和缓慢进展，常见于遗传性共济失调、毒素(主要为乙醇)、MS、累积性疾病(脂质、溶酶体、过氧化物酶)、多系统萎缩、原发晚发性小脑共济失调症、神经梅毒等有关。
共济失调伴发症状如多系统萎缩(MSA)常伴自主神经症状、副肿瘤综合征常伴认知/行为障碍、营养缺乏常伴全身性疾病等也具有诊断提示性。
成人发病的散发性共济失调症
成人散发性共济失调症见表1。成人发病的非遗传性进行性共济失调症归类为散发性共济失调组。一般将成人发病的年龄概念共识为20岁以后，而此类疾患通常在40岁后发病。由于此类疾病临床谱有明显的异质性，且有多种中枢神经系统结构性损害原因、中毒、营养缺乏、免疫性病损、神经变性、代谢障碍，以及全身性疾病等均有可能引起共济失调症状，所以其临床诊断具有一定挑战性。
有多种外源性原因特别是对神经系统有害物质可致共济失调。
1. 乙醇性小脑变性(alcoholic cerebellar degeneration)：乙醇性小脑变性为最常见获得性中毒性小脑性共济失调症，主要见于长期酗酒者10%-30%慢性酗酒者会发生乙醇性小脑变性。神经病理改变主要为接受脊髓传入纤维的上蚓前部的小脑皮质和临近半球变性、萎缩，半球大部很少受累。发病机制主要涉及两个方面：乙醇对小脑的直接毒性作用和酗酒相关维生素B1缺乏的间接损害作用。值得提出的是，约半数慢性酗酒者发生小脑萎缩、但可无临床共济失调表现。动物实验表明补充维生素B1(硫胺素)可预防乙醇对小脑组织的损害作用。
乙醇性小脑变性的共济失调可在数周至数月快速进展、也可有数月甚至数年的较缓慢进展，主要表现为严重步态和站立不稳的下肢共济失调，上肢症状较轻，且言语、眼球活动多正常；体检常可发现下肢为主的深反射减弱或消失；脑影像学检查可发现小脑上蚓部开始的小脑萎缩。
治疗主要包括立即戒酒和补充足量维生素B1，推荐补充维生素B1先静脉给药，症状改善后再改为口服；以补充多种维生素为宜。多数患者经治疗症状可显著改善，少数仅症状稳定、不再进展，但也有少数仍会有共济失调步态缓慢进展。
2. 其他中毒性共济失调症：除了乙醇，还有其他一些物质暴露可损及小脑，导致或加剧已存在的共济失调症状。临床上相对常见的物质包括有锂剂、苯妥因、胺碘酮、甲苯和一些化疗药(氟尿嘧啶、阿糖胞苷)；还有报道汞、有机铅、铊以及次水杨酸铋等；甚至也有报道卡马西平、丙戊酸、环孢素、异烟肼、甲硝唑、呋喃妥英、普鲁卡因酰胺和他汀类药物引起的共济失调。
一旦怀疑有中毒性共济失调，应立即终止相关物质暴露、甚至可采用血液透析快速清除毒性化合物(特别是铊中毒)；补充维生素B1对氟尿嘧啶所致共济失调治疗有效。多数患者在停止物质暴露后会有症状改善，也有部分患者遗留永久性小脑萎缩而症状稳定。
1. 维生素B1缺乏：维生素B1缺乏是Wernicke脑病主要的发病原因，典型临床表现为急性发病的共济失调、眼肌麻痹和精神障碍，也是酗酒者常见疾患；典型头颅MRI表现为第三脑室和导水管周围包括丘脑、乳头体、顶盖及周围区对称性长T2信号。鉴于Wernicke脑病与乙醇性小脑变性有相同病因，有认为Wernicke脑病与乙醇性小脑变性只是同一疾病谱的不同表现型，乙醇性小脑变性以小脑受累为主的慢性变异型，而Wernicke脑病不仅小脑受累、且其他脑区也受累的急性型。两型临床治疗相同。
2. 维生素B12缺乏：包括胃肠疾病或手术、长期限食等多种原因引起维生素B12缺乏是脊髓亚急性联合变性(subacute combined degeneration，SCD)致病原因，临床表现主要为亚急性或慢性发病的感觉性共济失调、深感觉障碍、周围神经病和锥体束征，多伴有巨细胞贫血、舌炎等；血清维生素B12水平降低、而同型半胱氨酸、甲基丙二酸水平增高；足量、快速补充维生素B12可改善临床症状。
相似胃肠疾患等也可致微量元素铜缺乏引起铜缺乏性脊髓病，临床表现类似SCD，铜补充治疗仅可改善部分症状。
3. 维生素E缺乏：各种吸收不良、脂肪代谢障碍、α-生育酚转运蛋白(α-TTP)或β-脂蛋白缺乏等遗传性或获得性病因致维生素E代谢环节紊乱均可引起维生素E缺乏，常见于低脂蛋白血症、肝脏胰腺病变、胆囊纤维化与原发性胆道闭塞、其他原因所致胆汁瘀积症、家族性维生素E缺乏等，其中常染色体隐性遗传的家族性维生素E缺乏是因位于8号染色体上α-TTP基因突变致α-TTP缺陷、阻碍维生素E与极低密度脂蛋白结合引起。
维生素E缺乏所致共济失调症的临床谱相似于Friedreich共济失调症，表现为慢性进行性共济失调、本体感觉消失、深反射减弱或消失及锥体束征；遗传性疾病多为儿童期发病，也有少数成人发病；而获得性原因所致维生素E缺乏根据基础疾病而不同年龄发病。头颅MRI检查多正常，极少出现有小脑萎缩。足量补充维生素E可改善临床症状或阻止进展。
1. 副肿瘤性小脑变性(paraneoplastic cerebellar degeneration)：副肿瘤性小脑变性为免疫介导性小脑皮质变性病变，几乎可发生于所有肿瘤疾病患者，但最常见于小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、 Hodgkin淋巴瘤。有研究进一步将副肿瘤性小脑变性分为4个亚组： ①小脑性共济失调伴神经系统广泛受累(脑脊髓炎)，此表型常与血清高水平抗Hu抗体和肺癌有关；②女性纯小脑性共济失调，与血清高水平抗Yo抗体和妇科肿瘤(乳腺癌或卵巢癌)有关； ③常见于男性纯小脑综合征，与Hodgkin淋巴瘤和血清高水平抗Tr抗体和mGluR抗体有关； ④小脑性共济失调伴Lambert-Eaton综合征，与血清高水平抗VGCC抗体和肺癌有关。副肿瘤性小脑变性的神经病理学标志为弥散性小脑Purkinje细胞脱失、伴继发性下橄榄变性；可伴有脑实质炎症反应。
副肿瘤性小脑变性表现的共济失调症状多早于潜在肿瘤的发现，但Hodgkin淋巴瘤患者的小脑症状则多在淋巴瘤诊断后发生。副肿瘤性小脑变性发病多为亚急性发病、并持续进展，可在数月内致严重残疾，仅少数患者可有临床缓解(主要见于Hodgkin淋巴瘤)。如上述分型，虽然副肿瘤性小脑变性可表现为纯小脑性共济失调，但也可伴发有Lambert-Eaton肌无力综合征、副肿瘤性脑脊髓炎、副肿瘤性感觉神经病、或斜视眼阵挛-肌阵挛综合征等。
腰穿脑脊液检查无特异性，可表现有轻度细胞增多或蛋白增高。脑影像学检查无特异性表现，早期可有小脑蚓部信号变化，疾病晚期可有小脑萎缩。
筛查血清相关抗神经元抗体对怀疑诊断患者有助确诊，并提示原发肿瘤。 Shams’ili等报告137例抗神经元抗体阳性的副肿瘤综合征患者中确定有50例副肿瘤性小脑变性；137例患者中，所有抗Yo(Purkinje细胞抗体1型)、抗Tr、抗mGluR抗体阳性者均诊断有副肿瘤性小脑变性，而仅86%的抗Ri(抗神经元核抗体2型)抗体阳性患者和18%抗Hu(抗神经元核抗体1型)抗体患者诊断有副肿瘤性小脑变性；而50例副肿瘤性小脑变性患者中，19例为抗Yo抗体、16例为抗Hu抗体、7例为抗Tr抗体、6例为抗Ri抗体和2例为抗mGluR抗体阳性。还有研究报道副肿瘤性小脑变性患者有抗CV2/CRMP5 (脑衰蛋白反应介导蛋白5)、抗锌指蛋白抗体和抗电压门钙通道抗体阳性；抗Hu抗体多见于小细胞肺癌、抗Yo抗体多见于卵巢癌和乳腺癌、抗Tr抗体多见于Hodgkin淋巴瘤。
多数副肿瘤性小脑变性患者对潜在肿瘤和免疫治疗(血浆置换、静脉注射免疫球蛋白或类固醇)的临床反应性多不佳；但尽早治疗(共济失调表现1个月内)症状改善的可能性越大。然而，Hodgkin淋巴瘤所致的副肿瘤性小脑变性治疗效果相对较好，免疫治疗不仅症状可有改善，且抗体(抗Tr抗体、抗mGluR抗体)也会减少甚至消失。需注意的是，影响患者存活和生活质量的因素不仅有共济失调症状，也取决于潜在肿瘤的进展程度。
2. 抗谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase)抗体性共济失调：抗谷氨酸脱羧酶抗体目前多作为1型糖尿病诊断的生物标志物，在神经系统疾病主要见于僵人综合征。有研究发现一些散发性小脑性共济失调患者有血清抗谷氨酸脱羧酶抗体增高，临床发病者女性多见，为数月至数年缓慢进展的小脑性共济失调，多伴有胰岛素依赖性糖尿病。半数患者脑MRI可发现小脑半球萎缩，脑脊液检查有寡克隆带。治疗策略尚未确定，免疫治疗可改善部分患者临床症状。
3. 麦胶性共济失调(gluten ataxia)：指抗麦胶蛋白抗体及麦胶蛋白依赖性抗谷氨酰胺转移酶抗体相关性共济失调症，而麦胶蛋白相关免疫介导疾病主要为乳糜泻或称为麦胶诱发性肠病。麦胶蛋白是由麦粉类食物中麦胶(俗称面筋)分解生成。
乳糜泻为麦胶蛋白触发T细胞介导的慢性免疫性肠病，具体发病机制不明，病理特征为肠黏膜炎症过程和绒毛萎缩，临床表现主要为食用含麦胶食物相关的慢性腹泻及营养不良症状，确诊有赖于肠活检或血清抗体检测；乳糜泻发病与HLA-DQ2和HLA-DQ8密切关联，主要见于白种和黑种人，黄种人少见。现已明确，人群中存在有典型肠病理改变而无腹泻等临床症状的亚临床患者，称之为无症状性或静止性乳糜泻。Hadjivassiliou等在20世纪末发现小脑性共济失调与抗麦胶蛋白抗体阳性的无症状性乳糜泻存在密切关联性，提出“麦胶性共济失调”概念。尔后一些研究又证实了此关联性，甚至发现麦胶依赖性的抗谷氨酰胺转移酶6抗体对麦胶性共济失调诊断更具敏感度和特异度；但也有研究发现其他类型共济失调症患者可有抗麦胶蛋白抗体阳性，甚至有12%的健康人群也可表现出抗麦胶蛋白抗体水平增高。所以，至今乳糜泻与共济失调症的关系仍存争议。
Hadjivassiliou等对麦胶性共济失调的临床表现特征提出：平均发病年龄为48岁(14-81岁)；所有患者均有步态性共济失调(100%)，上肢共济失调相对少见(75%)，还可见有眼球运动异常(84%)和构音障碍 (66%)；头颅MRI可发现有小脑萎缩(79%)，少数还可有白质信号异常(19%)；由此提出麦胶性共济失调是散发性共济失调的常见原因，应常规检测血抗麦胶蛋白抗体。
4. 自身免疫性甲状腺炎相关的类固醇反应性脑病(steroid-responsive encephalopathy associated with autoimmune thyroiditis， SERAT)： SERAT也称为桥本脑病(Hashimoto encephalopathy)，为与自身免疫性甲状腺炎相关、以皮质受累为主的免疫介导的脑弥散性损伤性疾病，临床表现多为亚急性发病，包括有脑卒中样症状、认知功能改变、癫 发作、精神症状以及共济失调等；头颅MRI表现为多灶性皮质下、颞叶内侧异常信号病灶；血清甲状腺过氧化酶抗体水平增高，脑脊液有轻度细胞增多或蛋白增高。类固醇治疗可快速改善临床表现，也是该疾病特征之一。
1. 多系统萎缩-小脑型(multiple system atrophy cerebellar form， MSA-C)： MSA属突触核蛋白病，为成人发病的进行性神经变性病，临床表现谱主要包括左旋多巴反应性不佳的帕金森综合征、小脑性共济失调，以及自主神经功能障碍(体位性低血压、尿功能障碍)、锥体束征等表现，临床表现以帕金森综合征突出的为帕金森综合征型(MSA-P)；以小脑性共济失调征突出的为小脑型(MSA-C)。西方人群MSA患者以P型为多，而东方人群患者以C型多见，在日本的调查研究中C型占70%。
MSA神经病理学标志为神经胶质细胞胞质内出现α-突触核蛋白阳性的包涵体，主要累及纹状体-黑质系统、橄榄-脑桥-小脑系统、脊髓中间内外侧细胞柱和Onuf核的广泛中枢神经系统组织；相对MSA-C病理改变累及下橄榄、桥脑核和小脑皮质更为显著，因此以往的诊断术语“橄榄桥脑小脑萎缩”即为MSA-C。
MSA-C多发病于55岁左右，起病初期主要表现小脑性共济失调，包括姿势和步态不稳、肢体共济失调，逐渐出现眼球活动异常、构音障碍；随病情进展可表现有帕金森综合征症状和自主神经障碍(体位性低血压、尿失禁等)；多数患者发病4-5年即需坐轮椅；平均存活8-10年。
MSA-C诊断目前主要依赖于临床病史和体检，以及排除其他疾病。脑影像学检查有助于提示诊断，表现为小脑脚高密度信号、橄榄桥脑小脑萎缩、以及表明有脑桥纤维变性的脑桥“十字征” 。
对MSA-C尚无确切有效治疗方法。左旋多巴治疗帕金森综合征反应性不佳为诊断依据之一；而对体位性低血压、尿失禁治疗可改善部分生活质量。
2. 病因不明的散发性成人发病共济失调(sporadic adult-onset ataxia of unknown etiology， SAOA)： SAOA是指非遗传性、成人发病的变性共济失调症，且排除MSA诊断；也有文献称之为原发晚发性小脑性共济失调症(idiopathic late-onset cerebellar ataxia， ILOCA)。早年Harding就提出ILOCA为所有非获得性、非遗传性进行性共济失调症。如此， ILOCA命名比SAOA更宽泛，包括MSA-C；所以采用SAOA更具有针对性。目前SAOA的诊断标准包括： ①进行性共济失调；②20岁以后发病； ③非急性或亚急性发病； ④无致病基因突变证据； ⑤无确切致病原因； ⑥排除可能或很可能MSA。由于SAOA病因不明，也尚无SAOA的生化或超微结构标志，所以SAOA不是独特疾病实体，而是指一组不明病因的异质性疾病，其具有特征性临床综合征，并需排除其他已知疾病原因。鉴于对其认识不足，仍暂归于神经变性病范畴。
欧洲流行病学调查表明， SAOA患病率在2.2-8.4/10万人，相应人群的患者男:女性别比达1.6-2.2:1，多在47-56岁发病。SAOA临床表现有小脑性共济失调，包括躯干和肢体共济失调，多伴眼球运动异常和言语障碍。约1/3患者还可有小脑外受累表现，包括轻度锥体束征和周围神经病症状如肌无力、腱反射减弱/消失、伸性跖反射、感觉缺失、震动觉减低，以及部分患者有心率异常、尿频的自主神经功能症状，甚至轻度认知功能异常。多数患者头颅MRI可发现以上蚓部为主的小脑萎缩，部分还有脑干(橄榄和脑桥)轻度萎缩征象。SAOA病情进展缓慢，平均病程可达10年以上，甚至20年，基本达到预期寿命；但多数患者在病程5-10年时可因共济失调症状而致残，需坐轮椅。
成人进行性发病的散发性共济失调很少是由中枢神经系统慢性感染引起，临床相对常见的原因有神经梅毒、Whipple病、Lyme病和HIV。
1. 脊髓痨性神经梅毒：为脊髓后索受累的感觉性共济失调，还伴发有疼痛、膀胱功能障碍和瞳孔反射异常，甚至麻痹性痴呆。
2. 神经Lyme病：除典型的皮肤和眼部症状外，还可表现包括小脑性共济失调的神经系统、心脏、骨关节等部位受累症状。
3. Whipple病：是一种少见的惠普尔养障体(Tropheryma whipplei)菌慢性感染性、肠源性脂肪代谢障碍疾病，受累器官包括消化系统、关节，以及心、肺、神经系统等，神经系统多表现为小脑性共济失调、认知功能障碍等。
1. 表面铁沉积症(superficial siderosis)：表面铁沉积症是一种游离铁和含铁血黄素沉积于中枢神经系统软膜和软膜下结构的疾患，由此致小脑皮质、耳蜗神经、大脑皮质以及脊髓的损害。其临床特征为感觉神经性听力丧失、小脑性共济失调和锥体束征构成的三联征，共济失调症状常显著、首发。现认为各种原因所致蛛网膜下腔出血如脑动脉瘤、血管畸形、神经外科术后、以及致铁转运障碍的遗传性铜蓝蛋白缺乏症等均可能引起含铁血黄素沉积于中枢神经系统表面；也有无法明确出血来源，可能是原发性脑膜渗血或铁代谢障碍所致。根据不同发病原因，表面铁沉积症发病年龄为14-77岁，也与存活时间有关，有报告为1-38年。虽然腰穿脑脊液检查为血性、黄变或发现有含铁血黄素吞噬细胞可帮助诊断，但对表面铁沉积症确诊主要依赖于脑MRI检查，特征为T2加权成像显示脑(以小脑和脑干显著)和脊髓表面周围线性低信号影。主要治疗方法为外科措施去除出血源，而采用铁络合剂以及脑脊液引流、置换治疗无效。
2. 进行性共济失调和腭震颤(progressive ataxia and palatal tremor)：进行性共济失调和腭震颤为神经变性病，临床特征为晚发性进行性小脑性共济失调、眼球运动障碍和症状性腭肌震颤；典型神经影像学表现为橄榄复合体肥大和高信号异常，以及小脑萎缩征象。
遗传性共济失调虽然有家族聚集性，但可因家系原因表现类似散发形式，特别是隐性遗传发病者。
1. 常染色体隐性遗传性共济失调： 25岁以后发病的晚发型Friedreich共济失调(late-onset Friedreich ataxia， LOFA) 可占Friedreich共济失调总数约15%，甚至可晚至40岁后；主要与致病基因frataxin的三核苷酸GAA不稳定重复扩展有关。正常人群GAA重复数7-22，而LOFA患者可达200-900、甚至1000以上； LOFA患者重复数多为600以下。LOFA患者与儿童发病的经典型患者比较，病情较轻，进展更慢，且锥体束征更明显(痉挛性肌强直、腱反射增强)，而心脏、关节受损症状较轻或无。
2. 常染色体显性遗传性共济失调症：主要为脊髓小脑性共济失调spinocerebellar ataxias，SCAs)。根据致病基因定位，已确定SCAs有近30多种基因型，为相关致病基因内CAG(少数为CTG)三核苷酸不稳定重复扩展所致。SCAs共同神经病理学改变为小脑、脑干和脊髓变性和萎缩，相应临床表现主要包括青年发病的小脑性共济失调、锥体束、锥体外系、周围神经、甚至大脑受累(如痴呆、 性发作)症状，具有遗传早现现象；不同基因型的病理和临床表现型可有不同。少数患者可由于新的突变、家系亲子关系不确定、小CAG重复数等因素而呈现为“散发性”，特别是SCA6。
3. 脆性X综合征(fragile-X syndrome)：为X显性遗传病，临床主要表现为先天性智障，并有大耳、巨睾。致病基因FMR1内三核苷酸CGG不稳定重复突变所致。正常人群CGG重复数为7-35，而患者达230-750。CGG重复数在55-200时称为前突变，所致临床表型即为脆性X相关性震颤/共济失调综合征(fragile-X-associated tremor/ataxia syndrome，FXTAS)。
FXTAS可于儿童或成人发病，主要临床表现为小脑性共济失调及意向性震颤、认知功能下降，可伴有帕金森综合征、周围神经病和自主神经功能障碍表现。多数患者头颅MRI表现有双侧齿状核至小脑中脚高信号以及大脑白质信号改变。
4. Alexander病：胶质细胞原纤维酸性蛋白(GFAP)基因突变所致Alexander病晚发型，即成人发病者的临床特征为：小脑性共济失调、锥体束征、腭震颤和延髓麻痹。
5. 线粒体脑肌病：线粒体DNA聚合酶γ(POLG)突变所致的线粒体脑肌病在成人发病时，共济失调症状也可更突出。
中国临床神经科学杂志 2015年8月第23卷第4期
作者：张颖冬（南京医科大学附属南神经内科）
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