10种降糖药！老年2型糖尿病患者降糖药物如何选择？

近3年来，老年糖尿病领域持续涌现出大量的研究成果，加之新的控制糖尿病及其并发症药物不断问世，相关临床研究证据不断累积丰富，因此，国家老年医学中心等组织专家修订了《中国老年糖尿病诊疗指南（2024版）》（后台添加微信小助手，获取指南原文）。指南指出，经过生活方式干预后血糖仍不达标的老年2型糖尿病（T2DM）患者应尽早进行药物治疗。 

药物治疗的原则包括：（1）优先选择低血糖风险较低的药物；（2）选择简便、依从性高的药物，降低多重用药风险；（3）权衡获益风险比，避免过度治疗；（4）关注肝肾功能、心脏功能、并发症及合并症等因素；（5）不推荐衰弱的老年患者使用低血糖风险高、明显降低体重的药物。

一、二甲双胍

二甲双胍是国内外多个指南和/或共识推荐的老年T2DM患者的一线降糖药物之一。 

估算的肾小球滤过率（eGFR）是能否使用以及是否减量的决定性因素。胃肠道反应与体重下降限制了二甲双胍在部分老年患者中的使用，对于老年患者应从小剂量起始（500 mg/d），逐渐增加剂量，最大剂量不应超过2550 mg/d。使用缓释剂型或肠溶剂型有可能减轻胃肠道反应，且缓释剂型服药次数减少。 

若老年患者已出现肾功能不全，需定期监测肾功能，并根据肾功能调整二甲双胍剂量。对于eGFR为45～59 ml/（min·1.73m²）的老年患者应考虑减量，当eGFR＜45 ml/（min·1.73m²）时应考虑停药。 

重度感染、外伤以及存在可造成组织缺氧疾病［如失代偿性心力衰竭（HF）、呼吸衰竭等］的老年患者禁用二甲双胍。eGFR≥60 ml/（min·1.73m²）的患者使用含碘对比剂检查当日应停用二甲双胍，在检查完至少48 h且复查肾功能无恶化后可继续用药；若患者eGFR为45～59 ml/（min·1.73m²），需在接受含碘对比剂及全身麻醉术前48 h停药，之后仍需要停药48～72 h，复查肾功能无恶化后可继续用药。二甲双胍会增加老年糖尿病患者维生素B₁₂缺乏的风险，需在用药后定期监测维生素B₁₂水平。 

二、磺脲类

常用的磺脲类药物主要有格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮和格列美脲。磺脲类药物降糖疗效明确，但易致低血糖及体重增加。长效磺脲类药物出现上述不良反应更常见，老年患者应慎用；短效类药物以及药物浓度平稳的缓释、控释剂型可在权衡其获益和风险后选用。 

磺脲类药物是老年T2DM患者的三级推荐降糖药物。该类药物与经CYP2C9和CYP2C19等肝脏P450酶代谢药物（如他汀类类药物、抗菌药物、部分心血管药物及质子泵抑制剂等）合用时，应警惕低血糖事件及其他不良反应。格列喹酮血浆半衰期1.5 h，仅5%代谢产物经肾脏排泄，轻中度肾功能不全的老年T2DM患者选择磺脲类药物时应选择格列喹酮。 

三、格列奈类

格列奈类药物主要有瑞格列奈、那格列奈。格列奈类药物降糖效果与磺脲类药物相近，体重增加的风险相似，而低血糖风险较低，是老年T2DM患者的二级推荐降糖药物。该类药物需餐前15 min内服用，对患者用药依从性要求较高。格列奈类药物主要经肝脏代谢，轻中度肾损害的老年患者使用那格列奈无需调整剂量，肾功能不全的老年患者使用瑞格列奈无需调整起始剂量。

四、α-糖苷酶抑制剂

α-糖苷酶抑制剂主要有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇。α-糖苷酶抑制剂通过抑制小肠α-糖苷酶活性，延缓碳水化合物的分解、吸收，从而降低餐后血糖，适用于高碳水化合物饮食结构和餐后血糖升高的糖尿病患者。该类药物的常见不良反应包括腹胀、腹泻、排气增多等胃肠道反应，一定程度上影响了其在老年人群中的应用。α-糖苷酶抑制剂是老年T2DM患者的二级推荐降糖药物。应从小剂量起始，逐渐增加剂量。该类药物单独使用时低血糖风险较低，若出现低血糖应使用葡萄糖升糖，食用淀粉等碳水化合物升糖效果差。

五、噻唑烷二酮类

噻唑烷二酮（TZD）类是胰岛素增敏剂，通过增加骨骼肌、肝脏及脂肪组织对胰岛素的敏感性发挥降糖作用。目前常用的TZD有罗格列酮、吡格列酮。此类药物单独使用时不易诱发低血糖，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时可增加患者低血糖风险。TZD是老年T2DM患者的三级推荐降糖药物，存在严重胰岛素抵抗的老年T2DM患者可考虑选用，但可能导致患者体重增加、水肿、骨折和HF的风险增加，使用胰岛素及有充血性HF、骨质疏松、跌倒或骨折风险的老年T2DM患者应谨慎使用该类药物，低剂量TZD联合其他降糖药物治疗可能会减弱其不良反应。 

六、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i）是近年来国内外指南共识推荐的老年T2DM患者一线降糖药之一。该类药物通过抑制二肽基肽酶Ⅳ活性提高内源性胰高糖素样肽-1（GLP-1）的水平，葡萄糖浓度依赖性地促进内源性胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，降低血糖。目前在国内上市的DPP-4i有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀、曲格列汀、瑞格列汀和替格列汀，其中多数DPP-4i为日制剂（维格列汀2次/d），曲格列汀为周制剂。该类药物单独应用时一般不出现低血糖，对体重影响中性，胃肠道反应少，较适用于老年患者。老年患者在稳定基础胰岛素治疗的基础上加用利格列汀可以改善血糖控制，提升老年患者安全达标比例。 

涉及西格列汀、利格列汀和沙格列汀的心血管结局试验（CVOT）老年亚组结果显示，西格列汀、利格列汀和沙格列汀均不增加老年患者的首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性脑卒中（3P）或3P与不稳定心绞痛住院主要心血管不良事件（MACE）的发生风险。利格列汀不增加老年患者肾脏复合结局（因肾病死亡、进展为终末期肾病或持续eGFR下降≥40%）的风险，但沙格列汀会增加患者因HF住院的风险。 

利格列汀在肝功能不全、沙格列汀在肝功能受损的患者中应用时无需调整药物剂量，西格列汀对轻中度肝功能不全的患者无需调整剂量，阿格列汀慎用于肝病患者，维格列汀禁用于肝功能异常（血清丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶超过正常值上限3倍或持续升高）的患者。利格列汀、替格列汀可用于任何肾功能状态的老年患者，无需调整药物剂量，其余DPP-4i需根据肾功能调整剂量或停用。若怀疑患者出现胰腺炎，应停止使用本类药物。

七、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）通过抑制近端肾小管钠-葡萄糖共转运蛋白2的活性增加尿葡萄糖排泄，从而达到降糖作用。我国目前批准临床使用的SGLT2i包括达格列净、恩格列净、卡格列净、艾托格列净和恒格列净。该类药物对老年患者有效且耐受性可。由于其降糖机制并不依赖胰岛素，因此极少发生低血糖。SGLT2i还有减重的作用，特别是减少内脏脂肪。 

SGLT2i是老年T2DM患者的一级推荐降糖药物，推荐作为合并动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）或高危因素、HF及慢性肾脏病（CKD）的老年患者首选用药。 

此外，SGLT2i具有降低血压的作用，应用此类药物应关注患者的血压，避免出现低血压，衰弱患者应用此类药物应慎重。eGFR＜45 ml/（min·1.73 m²）不建议使用卡格列净、艾托格列净；eGFR＜30 ml/（min·1.73 m²）不建议使用恒格列净，禁用卡格列净和艾托格列净；eGFR<25 ml/（min·1.73 m²）不建议起始使用达格列净；eGFR＜20 ml/（min·1.73 m²）不建议起始使用恩格列净，若已经使用恩格列净、达格列净，除非患者无法耐受或需要肾脏替代治疗，不建议停用。由于该类药物的降糖机制为增加尿糖排泄，因此当以降糖为目的时，eGFR＜45 ml/（min·1.73 m²）不建议使用达格列净，eGFR＜30 ml/（min·1.73 m²）不推荐使用恩格列净。 

八、胰高糖素样肽-1受体激动剂

胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）通过与GLP-1受体结合发挥作用，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌降低血糖，并能延缓胃排空，抑制食欲中枢、减少进食量，兼具减轻体重、降低血压和调脂的作用，且单独应用GLP-1RA时低血糖发生风险低。GLP-1RA在老年人群（＞65岁）中的安全性和有效性与成人相似。目前国内上市的GLP-1RA有艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、度拉糖肽、贝那鲁肽、洛塞那肽和司美格鲁肽，均需皮下注射。 

利拉鲁肽每日注射一次，可在任意时间注射。利司那肽每日注射一次，可在任意一餐前注射。艾塞那肽周制剂、洛塞那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽每周注射一次，且无时间限制。GLP‑1RA灵活的给药方式提高了老年糖尿病患者用药的依从性，周制剂的用药依从性更高。 

推荐GLP-1RA作为合并ASCVD或高危因素的老年患者首选用药，老年患者合并CKD若无法耐受SGLT2i也可优选GLP-1RA。GLP-1RA是一般老年T2DM患者的二级推荐降糖药物，但对合并ASCVD或高危因素的患者是一级推荐降糖药物。GLP-1RA主要的不良反应为恶心、呕吐、腹泻、食欲减退等胃肠道不良反应，且有延缓胃排空的作用，需警惕诱发或加重老年T2DM患者的营养不良、肌少症以及衰弱。 

九、胰岛素

在起始胰岛素治疗前，需要充分考虑老年T2DM患者的整体健康状态、血糖升高的特点和低血糖风险等因素，权衡患者获益风险比，个体化选择治疗方案。 

起始胰岛素治疗时，首选基础胰岛素、双胰岛素或基础胰岛素/GLP-1RA复方制剂，此方案用药方便、依从性高，适用于多数老年患者。选择基础胰岛素时，应选择血药浓度较平稳的剂型（如甘精胰岛素U100、德谷胰岛素、甘精胰岛素U300），并在早上注射，以减少低血糖（尤其是夜间低血糖）的发生风险。可根据体重计算起始剂量，通常设定为每日0.1～0.3 U/kg，HbA1c＞8.0%者，可考虑每日0.2～0.3 U/kg起始基础胰岛素，根据空腹血糖水平，每3～5 d调整一次剂量，直至空腹血糖达到预定目标。如空腹血糖达标，HbA1c仍不达标时，应重点关注餐后血糖，必要时可添加餐时胰岛素。基础胰岛素联合餐时胰岛素（3次/d）较符合人体生理胰岛素分泌模式，但复杂的给药方案会降低患者长期治疗的依从性，且不适用于健康状态差、预期寿命短的老年患者。双胰岛素每日注射1～2次，与多次胰岛素注射疗效相当，注射次数少，患者用药依从性较高，并在老年糖尿病患者中具有与非老年患者相似的药代动力学、疗效和安全性。 

在老年糖尿病患者中，胰岛素治疗方案应强调“去强化”。对于已应用胰岛素的老年糖尿病患者，应评估胰岛素治疗是否是必需的，以及是否可以简化胰岛素治疗方案。高龄、预期寿命短或健康状态差的老年糖尿病患者不建议进行多针胰岛素治疗。相较于多针胰岛素治疗，基础胰岛素与GLP-1RA固定复方制剂、双胰岛素、基础胰岛素联合口服降糖药均可减少注射次数，简化方案。非胰岛素治疗可将血糖控制达标的老年糖尿病患者，应逐步将胰岛素进行减停。

必须联用胰岛素才能将血糖控制满意的老年糖尿病患者，应尽量简化胰岛素方案，需考虑下列几点：（1）尽量减少注射次数。（2）采用长效或超长效胰岛素类似物控制空腹及餐前血糖满意后，在餐后血糖不达标时考虑加用餐时胰岛素；在无禁忌证的情况，也可考虑换用基础胰岛素与GLP-1RA固定复方制剂、双胰岛素或基础胰岛素联合DPP-4i。（3）尝试将预混胰岛素转换为基础胰岛素，以简化方案并减少低血糖风险。

十、固定复方制剂

随着T2DM的病情进展，降糖治疗常需要联合用药。固定剂量复方制剂（FDC）和固定比例复方制剂（FRC）是将两种或更多活性物质以固定剂量/固定比例组合而制成的复方制剂，可作为联合用药的一种重要选择。FDC和FRC具有覆盖多种病理生理机制、简化治疗方案、减轻用药负担等多方面优势，有助于提高老年患者治疗依从性与满意度。

固定复方制剂的临床优势与局限性取决于各单方成分，临床应用时仍需结合老年患者特征综合考量。我国上市的固定复方制剂包括以二甲双胍为基础的FDC、基础胰岛素和GLP-1RA的FRC。

参考文献：国家老年医学中心，中华医学会老年医学分会，中国老年保健协会糖尿病专业委员会.中国老年糖尿病诊疗指南（2024版）[J].中华糖尿病杂志，2024，16（2）：147-189.

编辑丨王申冲

审核丨卢璐