人类早在古希腊时期就对癌症有了初步认识，希波克拉底首先使用“cancer”，以描述其四处生长的特性。但是直至18世纪显微镜普遍使用，我们对癌症起源才有了初步了解。随着手术、放疗、化疗以及近期免疫疗法等的发明应用，以及疫苗等预防措施的采用，美国的癌症死亡率在20世纪90年代初达到顶点之后不断下降，2000年之后下降更为明显，而中国的癌症死亡率仍呈上升态势。
《新英格兰医学杂志》创刊以来的200年间，癌症已经从黑箱变成了蓝图。在本刊出版的第一个世纪，医师可以观察肿瘤、称量肿瘤重量、测量肿瘤大小，但用于检测癌细胞内部活动的工具很少。有几位敏锐的观察者走在了时代前列，其中包括鲁道夫·菲尔绍（Rudolf Virchow），他在1863年借助显微镜推断出了癌症的细胞起源；斯蒂芬·佩吉特（Stephen Paget），他在1889年明智地思考了转移性疾病的种子和土壤假说，这一理论如今逐渐获得认可（表1）。其他关键进展包括佩顿·劳斯（Peyton Rous）在1911年发现禽类癌症的病毒病因，以及西奧多·勃法瑞（Theodor Boveri）在1914年提出癌症可由染色体突变引发。
数据来自美国国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）监测、流行病学和最终结果（Surveillance, Epidemiology, and End Results[SEER]）项目。APC表示腺瘤性结肠息肉病。
但癌症这一黑箱的盖子直至1944年才真正打开，当时洛克菲勒大学（Rockefeller University）的退休科学家奥斯瓦尔德·埃弗里（Oswald Avery）报告了他对肺炎球菌杆菌开展的清晰实验的结果，结果表明，细胞信息不是通过蛋白，而是通过DNA传递。他的研究工作直接促使沃森（Watson）和克里克（Crick）在1953年做出关于DNA结构的重要发现。8年后，尼伦伯格（Nirenberg）和他的同事们破译了遗传密码，生物学的中心法则建立起来；信息从DNA传递到RNA，最终合成蛋白质。
之后，一系列完全出乎意料的发现中的第一项打破了上述思维，并提醒我们，在与大自然母亲打交道时，事情并不总是表面看起来那样。特明（Temin）、水谷（Mizutani）和巴尔的摩（Baltimore）发现了逆转录酶，这表明信息可以反向传递，即从RNA到DNA，这对医学，尤其是对癌症医学，产生了深远影响。
早期的研究人员发现，DNA是非常大的分子，很难在实验室中研究。1970年，史密斯（Smith）和威尔科克斯（Wilcox）发现了细菌用于防御的酶，进而解决了上述问题，这些酶在特定的限制位点切割DNA。这些发现催生了分子革命和生物技术产业，也为基因组测序铺平了道路。
此类科学研究的成本高昂。美国国会通过的《国家癌症法案》部分解决了这一问题。该法案扩大了美国国立癌症研究所（NCI）的职能范围，而NCI是美国国立卫生研究院（NIH）中第一个以疾病为导向的机构。该法案于1971年12月23日由理查德·尼克松（Richard Nixon）总统签署成为法律，它为NIH提出了一项新使命：“为科学研究和结果应用提供支持，以降低癌症的发病率、相关疾病和死亡率。”重视研究结果的应用是一项新任务，之前并未出现在NIH的使命宣言中。该法案将使NCI的预算在十年内增加4倍，并引发了分子生物学革命。
虽然国会对根除癌症的热情很大程度上源自一些临床进展带来的兴奋，但这些新基金中约有85%是用于基础研究。在20世纪80年代早期的鼎盛时期，NCI占了NIH预算的23%，却支持了美国53%的分子生物学研究。结果是爆炸性的。
研究人员发现了驱动或抑制细胞生长的基因，以及正常细胞和癌细胞相互通信以及与环境通信时，所使用的信号系统的复杂调节机制，这些使得癌细胞机制的蓝图逐渐显现（表1）。特定异常与特定癌症的关联使科学家能够识别患常见癌症（如乳腺癌和结肠癌）风险增加的人。
癌症治疗的里程碑
实验室内几个小时就能完成的实验如果要在临床上重复，一般需要数月甚至数年时间，因此，临床进展虽然丰富，但却缓慢。图1和图2绘制了在过去两个世纪，四个领域的变化速度：癌症治疗、化学预防、病毒和癌症疫苗研发以及烟草控制。
图1. 癌症治疗领域关键事件的时间线。
CML表示慢性髓系白血病。
图2. 癌症预防领域关键事件的时间线。
在癌症治疗中，手术是第一种手段。1809年，以法莲·麦道威尔（Ephraim McDowell）在未使用麻醉的情况下切除了一处卵巢肿瘤，这是美国第一台腹部手术，它证明了肿瘤块可通过手术治愈。约翰·柯林斯·沃伦（John Collins Warren）1846年在本刊发表了麻醉的首次公开使用，约瑟夫·利斯特（Joseph Lister）1867年发明了消毒，这些为19世纪和20世纪癌症治疗中外科手术的一系列首创成就铺平了道路。这些创新的外科医师证明，发生癌症的任何器官均可通过手术治疗。
对癌症手术产生的最深远影响发生于1894年，威廉·霍尔斯特德（William Halsted）在这一年发明了用于治疗乳腺癌的根治性乳房切除术。霍尔斯特德的手术是基于以下假设：乳腺癌以从中心向外的方式从原发肿瘤扩散到邻近结构。他建议将周围所有组织整块切除，以去除所有癌细胞，甚至包括受到累及的肱骨头。整块切除后来被冠以“癌症手术”之名，并被用于所有其他癌症的切除，尽管支持证据很少。
74年后，根治性乳房切除术和整块切除才受到另一位外科医师伯纳德·费雪（Bernard Fisher）的质疑。在啮齿类动物肿瘤实验的基础上，费雪提出乳腺癌有早期进入血流和淋巴组织的途径。他推测，淋巴结受累仅仅是疾病广泛扩散的一个迹象。根治性乳房切除术有时切得太多，有时又太少：对小肿瘤来说切得太多，对已转移的大肿瘤来说切得太少。
在现在称作NSABP（美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组，National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project，由费雪领导）的机构开展的一系列临床试验中，费雪清楚地证明，如果使用化疗、放疗或这两种治疗作为手术的补充，根治性整块切除组织并未优于仅切除肿瘤本身。费雪还证明，根治程度较低的手术+化疗或放疗可实现相同目标，并大幅度减少相关疾病。这些研究给乳腺癌治疗带来了革命。自那时起，大多数其他外科手术也根据是否有其他治疗方案做出了调整，癌症手术变得更有效，相关疾病也更少。然而，在20世纪上半叶时，手术是唯一选择，只有少数患者可通过单纯手术切除肿瘤实现治愈。
放疗时代始于1895年，当时伦琴发现了X射线；1898年，放疗的应用加速，因为皮埃尔和玛丽·居里（Pierre和Marie Curie）发现了镭。1928年，研究结果表明，头颈部癌症可以通过分割放疗治愈，这是该领域的一个里程碑。放疗的现代时代始于1950年，当时发明了钴远程放疗。从那时起，在计算机技术进步的帮助下，该领域一直受到技术进步的推动，从而使放射科医师可以精确地将射线能量输送到肿瘤，并努力使射线路径上的正常组织不受影响。像手术一样，放疗已经变得更有效，相关疾病也更少，并且可以与其他治疗方法联合使用。
到了20世纪50年代，我们明显看到，不论切除术有多完全，放疗有多好，放疗剂量有多高，手术、放疗或两者联合后的治愈率都已趋于平稳。只有约三分之一的癌症可通过上述两种治疗方法（单独或联合使用）治愈。
在19和20世纪之交，保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）最早努力研发用于治疗癌症的化学药品。他创造了“化疗”这个词。20世纪早期开发出移植瘤的动物模型之后，研究人员在20世纪的前50年致力于建立筛选系统，从而根据小鼠模型的数据可靠地预测药物在人体内的抗肿瘤活性。然而，这些努力大多未获成功。部分原因是在人体内测试新药的能力有限。
有两件事让人们对抗癌药的未来感到乐观：1943年，在耶鲁大学使用氮芥治疗淋巴瘤；以及1948年，法伯（Farber）的报告称，叶酸拮抗剂可使儿童期白血病暂时缓解。1955年，这些发现引发了旨在研发和测试抗癌药的全国性药物筛选工作。之后，虽然关于癌症化疗仍有争议，但却开始认真实施。当时缺少的是关于药物可治愈癌症的原理论证（手术和放疗的原理已得到论证）。重大进展出现在20世纪60年代中期，当时有确凿证据表明，儿童期白血病和成人晚期霍奇金病可通过联合化疗治愈。
化疗治愈癌症的证据使其可以作为手术和放疗的辅助手段。医师开始愿意考虑使用化疗。20世纪70年代中期，关于乳腺癌辅助化疗的两项里程碑式研究发表：一项来自NSABP，该试验评估了单药治疗，由费雪及其同事于1975年发表，另外一项来自意大利，该试验评估了联合用药，由Bonadonna等于1976年发表。后一项研究评估了NCI开发的联合用药方案（环磷酰胺、甲氨喋呤和氟尿嘧啶），但该研究是按照合同由米兰癌症研究所（Milan Cancer Institute）开展，因为虽然美国有大量可手术的乳腺癌患者，但美国没有任何大型治疗中心愿意对作为辅助治疗的联合化疗开展试验。
两项研究的结果均为阳性，此时研究竞赛开始了。到1991年，随着多种有效化疗药物和激素治疗的发明、早期诊断工具的改进以及合理设计的临床试验，乳腺癌死亡率开始下降，并一直保持下降趋势。早期诊断和乳房肿块切除术联合全身治疗大幅度减少了与乳腺癌治疗相关的疾病，并且在整形方面也取得了良好效果。这些进展实现了抗癌战争的使命：“支持研究……降低癌症的发病率、相关疾病和死亡率。”
乳腺癌辅助治疗的成功使得药物可以用于其他主要癌症（如结直肠癌）的术后治疗。早期诊断、预防和辅助治疗使结直肠癌死亡率在过去40年间下降了40%。
癌症治疗范式的另一个变化发生在2006年，当时德鲁克（Druker）等证明了靶向慢性髓系白血病独特分子异常的药物伊马替尼的疗效。这项研究提供了原理论证，即靶向特定癌症独特分子异常的疗法可将癌症转化为可控的慢性病。自那时起，化疗成为了靶向治疗，文献中的研究大多是在寻找可抑制独特分子靶点的药物，并且针对一些极难治的肿瘤取得了成功，如黑素瘤和肺癌。
直到最近，癌症治疗领域一直是手术、放疗和化疗三足鼎立。而过去25年间，免疫疗法成为了癌症治疗的重要组成部分。
关于抗体的最早描述出现在19世纪80年代，而且抗体主导了近100年的免疫学研究，但它对癌症治疗几乎没有影响。1975年，科勒（Köhler）和米尔斯坦（Milstein）将培养的骨髓瘤细胞与来自免疫小鼠的正常B细胞融合，进而开发出了制造抗体的方法。有了大量具有单一特异性的抗体之后，科研人员成功研发出了治疗癌症的抗体，首先是美国FDA于1997年批准使用利妥昔单抗治疗B细胞淋巴瘤，之后又批准多种其他抗体，其中大多数药物的机制是抑制癌细胞表面的生长因子受体。
20世纪60年代初，人们清楚地认识到，对实验性癌症起到免疫破坏作用的主要是细胞免疫，而不是体液免疫，但当时不具备在体外操作T细胞的能力，这严重阻碍了肿瘤免疫研究。1976年关于T细胞生长因子（后来被称为白介素-2）的描述是一项开创性发现，它推动人们广泛研究对实验性和人类癌症的细胞免疫反应。1985年，有论文指出转移性黑素瘤和肾癌患者使用白介素-2后实现持久消退，这首次证明免疫手段可使浸润性转移性疾病消退。白介素-2在1992年被批准用于治疗转移性肾癌，1998年被批准用于治疗转移性黑素瘤。
之后又研发出免疫调节剂（如伊匹木单抗）、细胞过继疗法和应用经过基因工程改造的淋巴细胞治疗癌症，这些进一步证明免疫疗法可介导癌症消退。随着这些药物应用的增多，它们成为了三足鼎立之外的第四足，牢固撑起了癌症治疗之鼎。
癌症预防
不论癌症治疗变得多么容易，最好还是能够预防癌症。但癌症预防一直是难以实现的目标。图2展示了三个重要的成功途径，包括发现病毒与癌症的关联、化学预防方法和烟草在癌症发生中的作用。确定癌症病因之后，癌症预防中的关注点就成为了改变人类行为。尼古丁是已知的成瘾性最强的物质之一，而暴露于烟草烟雾是迄今为止我们最熟知和最常见的癌症病因，据估计，40%的癌症死亡是由暴露于烟草烟雾引起。
早在1912年就有人提出吸烟可能与肺癌相关，但直到20世纪50年代才获得确凿的流行病学证据。这些发现促使美国卫生总监在1964年发布了关于吸烟和癌症的报告，1965年在香烟包装上加上警告标签，1970年禁止烟草广告。在NCI支持下，美国癌症学会（American Cancer Society）大力推行上述措施及其他广为宣传的积极公共卫生措施，这使得美国的吸烟率稳步下降，已降至1950年水平的一半。烟草中数千种致癌化学物质产生的有害效应要经过很长一段时间才能消除，因此男性肺癌发病率直至1990年才开始下降，之后，肺癌死亡率从1991年开始下降。
我们制定了研发癌症疫苗的历史性目标，但迄今只是针对病毒感染所致癌症实现了这一目标。即使明确了导致癌症的病毒，从做出发现到实现预防也需要很长一段时间。人类乳头瘤病毒于1907年被发现，但直至1976年才确定其与宫颈癌相关，而帮助女孩预防病毒感染的疫苗直至2000年才获得FDA批准。乙型肝炎病毒于1967年被发现，1974年确定其与肝癌相关。1984年，研究证明，乙型肝炎和肝癌均可通过接种乙肝疫苗加以预防。此后，在世界一些地区，为新生儿接种乙肝疫苗成为常规操作。据估计，20%的癌症由病毒通过某些方式引起，因此疫苗研发工作有广阔前景。
使用化学药品预防癌症（化学预防）是有效的。抗雌激素可预防导管原位癌和降低乳腺癌发病率，非那雄胺可预防前列腺癌，而阿司匹林可预防结直肠癌。但应用化学药品预防癌症的方法并未得到广泛应用，因为在某些癌症的预防中，需要将大量健康人暴露于潜在有毒物质。
癌症生存率
表1列出了与科学事件相关的癌症相对生存率的变化，图1和图2显示了癌症发病率和死亡率的变化，并且标注了特定癌症的死亡率开始下降的时间。20世纪70年代成功研发出治疗方法之后不久，儿童期白血病和霍奇金病的疾病特异性死亡率开始大幅下降。这两种疾病的发病率低，因此不足以影响癌症的总死亡率。为常见癌症（如乳腺癌和结肠癌）研发出更好的早期诊断和预防措施以及有效的辅助治疗后，癌症总死亡率也开始下降。
未来展望
2000年的人类基因组测序对各个医学领域产生了深远影响。测序的成本让人想起摩尔定律，即每两年成本减半。不难预见，有朝一日，个人基因组测序只需花100美元，这将使得基因检测成为常规实验室检查项目。朝向这一目标的初创公司已经存在。
二代和三代深度测序正揭示癌症蓝图的复杂性，而且毫无疑问将揭示目前无法想象的网络。癌症患者或高危患者的基因组测序将成为常规检查项目，并对恶变前组织和恶变组织进行比较。检测出的异常成为相对简单的药物疗法的靶点，癌症预防和治疗领域将取得长足进展。如果可以将癌症转变为可治愈的疾病或慢性病，其对经济和社会产生的影响将令人惊叹。这篇关于癌症研究领域200年历程的综述证明了耐心和为研究投资的价值。
参考文献
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