中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组. 乳腺癌铂类药物临床应用专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(12):1018-1031. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20230427-00186.
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，也是我国女性恶性肿瘤患者死亡的常见原因，严重危害女性的健康。目前，通过综合治疗手段的应用，乳腺癌已成为疗效较好的实体肿瘤之一。铂类药物在恶性肿瘤中应用广泛，是乳腺癌常用且有效的化疗药物之一。为规范铂类药物在乳腺癌治疗中的应用，中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组组织相关专家，在《铂类药物晚期乳腺癌应用专家共识(2020版)》基础上，根据国内外乳腺癌最新循证医学证据，对铂类药物在乳腺癌临床使用的适宜范围、应用方案、疗效分析及不良反应处理等方面进行充分讨论和更新，增加了铂类药物在早期乳腺癌临床使用的适宜范围、应用方案、疗效分析及不良反应处理等方面内容，制定《乳腺癌铂类药物临床应用专家共识(2023版)》，以指导临床医师合理用药，进一步规范诊疗行为。
【关键词】乳腺肿瘤; 铂类药物; 临床应用; 专家共识
世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球恶性肿瘤负担数据显示，全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过了肺癌的220万例。中国恶性肿瘤流行病学数据(2016年数据)显示，乳腺癌是女性发病率最高的癌种，且发病率和死亡率呈逐年上升的趋势。
随着精准分型的不断发展，乳腺癌的治疗策略逐步聚焦于其所处阶段和分子表型。早期乳腺癌(Ⅰ~Ⅱ期)约占全部乳腺癌的73.1%，治疗以手术局部治疗为主，辅助化疗及靶向治疗的目的是争取治愈，所以要强调标准、规范的化疗方案，同时还需考虑化疗药物的不良反应和个体差异问题。早期乳腺癌5年生存率在90%以上，但是仍有30%~50%的患者最终会出现局部复发或远处转移。晚期乳腺癌包括不可手术的局部晚期乳腺癌和复发转移性乳腺癌，不可手术的局部晚期乳腺癌通常指难以实施根治性手术的累及皮肤、胸壁或广泛淋巴结的ⅢB、ⅢC期乳腺癌，复发转移性乳腺癌是指乳腺癌已出现远处组织和(或)脏器的转移。约有4%~6%的患者在首诊时已处于晚期，其5年生存率约为20%，总体中位生存时间为2~3年。晚期乳腺癌解救治疗的目的为控制疾病进展，改善患者生活质量和延长生存时间，所以要注意优化治疗模式，以达到长期带瘤生存的目的。
目前，在肿瘤组织的分子表达水平上对乳腺癌进行了详细的亚型区分，根据肿瘤组织中雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)的表达和Ki-67增殖指数分为Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性及三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)。其中，TNBC的发生与乳腺癌易感基因1/2(breast cancer gene, BRCA1/2)的胚系突变状态密切相关，约有5%~10%的乳腺癌患者发生了BRCA1/2突变，遗传性乳腺癌中约有45%为BRCA1/2突变，70%~90%的BRCA1/2突变患者为TNBC。BRCA1/2基因在细胞周期的DNA损伤修复中起重要作用，正常的BRCA1基因可通过DNA损伤修复机制修复被化疗药物损伤后的DNA，导致化疗药物耐药，而其突变会造成肿瘤细胞的DNA修复障碍，从而对铂类化疗药物敏感。因此，检测乳腺癌患者BRCA1/2基因突变情况有助于尽早评估乳腺癌患者的预后并制定合适的治疗方案。
本共识采用证据级别及其代表意义见表1，推荐等级及其标准见表2。
20世纪60年代，铂类药物被研发用于肿瘤的临床化疗，并显示出良好的抗肿瘤活性。该类药物属于细胞周期非特异性药物，可与肿瘤细胞的DNA双链共价交联，形成铂-DNA加合物，阻止DNA的复制，从而抑制肿瘤细胞增殖，产生抗肿瘤作用。自从1978年顺铂在美国推出以来，新型铂类药物的开发经历了40多年的发展。目前，许多铂类药物被相继研发并在临床上应用。虽然铂类药物的临床应用范围不断扩大，但耐药性问题成为影响其治疗效果的重要阻力。铂类药物产生耐药性的机制有很多，包括药物积聚的减少、药物毒性的消除、机体对铂类药物诱导DNA加合物耐受性的提高、DNA修复能力的增强等。随着对药物的改良和推新，铂类药物逐步向提高药效和降低不良反应等方面进行优化，新近推出的铂类药物更具有高效、低不良反应、不易产生交叉耐药的特点。
常用铂类药物的临床应用及特征见表3。
(一)顺铂
1978年，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准了首个用于治疗恶性肿瘤的铂类化合物——顺铂。顺铂的分子量为301.1 g/mol，密度为3.74 g/m3，熔点为270°。在室温下，顺铂为白色或黄色结晶的粉末，微溶于水，可溶于二甲基丙胺和二甲基甲酰胺。在常温、常压下，其性质稳定，但会缓慢转变为反式异构体。顺铂的血浆蛋白结合率在90%以上，药代动力学模式为开放二室模型，分布相半衰期约为18 min，消除相半衰期约为41 h，约有90%的顺铂经尿液排泄。由于铂类药物在体内消除过程缓慢，为防止蓄积中毒，给药间隔应在3周以上。目前，多种肿瘤的临床治疗都广泛使用了顺铂，在乳腺癌的临床用药中顺铂也有一定的比重，但其不良反应也需要临床特别注意，主要表现在以下几个方面。
1．肾不良反应：
肾不良反应是顺铂的剂量限制性不良反应，是大剂量顺铂化疗时常见且严重的并发症，反复应用或持续高剂量应用会对肾功能产生不可逆损害，其发生率为28%~36%。当顺铂的每日剂量超过90 mg/m2时，临床上可能引发肾不良反应，需加强水化和利尿。
2．胃肠道反应：
顺铂属于高致吐性化疗药物，其引起的化疗相关性呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV)发生率在90%以上。严重恶心、呕吐是顺铂的剂量限制性不良反应，临床应用中需注意合理应用止吐药物。
3．耳不良反应：
耳不良反应是顺铂的主要不良反应之一。注射顺铂后，患者可出现耳鸣和听力下降等症状，且顺铂引起的耳聋大多为不可逆性。在儿童患者中使用顺铂导致耳不良反应的发生率高达61%。
4．其他不良反应：
神经不良反应是使用顺铂化疗时较常见的不良反应之一，主要表现为神经末梢感觉障碍，临床上可能出现麻木、刺痛感、头昏、耳鸣等症状。此外，血液不良反应的发生率约为25%~30%，主要表现为粒细胞减少、血小板减少和贫血。顺铂也可以诱发过敏反应，发生率为5%~20%。
(二)卡铂
卡铂经静脉给药后通过跨膜转运进入肿瘤细胞，是广谱抗肿瘤药，主要用于肺癌、卵巢癌和乳腺癌等实体肿瘤的化疗，其特征和抗肿瘤作用与顺铂相当，与其他抗肿瘤药无交叉耐药性，与顺铂有交叉耐药性，既往顺铂治疗无效的患者改用卡铂后有可能获得疗效。卡铂的主要不良反应是血液学不良反应，其肾不良反应、神经不良反应尤其是消化道不良反应显著轻于顺铂。
1．血液学不良反应：
卡铂的血液学不良反应显著，尤其是血小板减少症，其发生率约为85%，且15%~26%的患者伴有重度骨髓抑制。
2．消化道反应：
卡铂属于中-高致吐级别化疗药物，曲线下面积<4时，CINV的发生率为65%。卡铂可引起肝功能的异常，发生率为24%，主要表现为肝酶和胆红素升高，但多为一过性、可逆性升高。
3．其他不良反应：
卡铂的肾不良反应发生率为27%，严重程度轻于顺铂。常规剂量下的神经不良反应也较少见，其临床表现与顺铂相似，严重程度较顺铂减轻。另外，应用卡铂引起的过敏反应发生率可为1%~44%，多表现为皮疹或瘙痒，偶见喘鸣。
(三)奈达铂
奈达铂为类白色或淡黄色疏松块状物或粉末，临床前的药效学研究显示其与顺铂相似，DNA结合方式也与顺铂相同。奈达铂在肿瘤患者体内的药物代谢动力学参数存在较大的个体差异，与血浆蛋白的结合率较低，其消除相半衰期约为2.1 h。奈达铂的抗肿瘤谱较广，在临床上主要用于头颈部癌、食管癌、肺癌和卵巢癌等实体肿瘤的化疗，在乳腺癌的治疗中应用较少。奈达铂的不良反应较少，肾不良反应和神经不良反应小，剂量限制不良反应为骨髓抑制。可见，血液学不良反应是奈达铂最常见的不良反应，尤其是血小板减少，其骨髓抑制发生率约为69%，程度重于顺铂，Ⅲ度以上骨髓抑制发生率约为48%。除此之外，脱发也是其常见的不良反应。
(四)洛铂
洛铂为我国开发的铂类化疗药物，不良反应较低，溶解度较高，与其他药物间的相互作用较小，且与顺铂无交叉耐药性。洛铂的血浆蛋白结合率低，分布相半衰期约为19 min，消除相半衰期约为142 min。目前，洛铂主要用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌和慢性粒细胞性白血病，与顺铂和卡铂相比，具有更高的安全性。洛铂在广泛的临床前肿瘤模型中具有活性，并在一些模型中克服了对顺铂和卡铂的肿瘤耐药性。一项评估以洛铂为基础的方案作为二线治疗蒽环类和紫杉类耐药的转移性乳腺癌患者抗肿瘤疗效和安全性的研究显示，与顺铂相比，以洛铂为基础的方案在疗效和耐受性方面更好。洛铂最常见的不良反应是骨髓抑制，粒细胞减少发生率约为50%，血小板减少发生率为70%，属于剂量限制性不良反应。洛铂属中致吐性化疗药物，CINV发生率为34.3%，显著低于顺铂。偶有脱发及手足综合征，无明显的肝肾不良反应、周围神经不良反应和耳不良反应，在临床应用时通常不需要水化。
(五)奥沙利铂
奥沙利铂同样是以DNA为靶部位的抗肿瘤药物，具有更高效、不良反应少和不易耐药的特点。奥沙利铂的血浆蛋白结合率在70%以上，药代动力学模式为三室模型，分布相半衰期约为17 min，消除相半衰期约为16 h。奥沙利铂主要应用于晚期结直肠癌的一二线治疗和术后辅助治疗，也广泛应用于卵巢癌、胃癌等其他实体肿瘤，与氟尿嘧啶联合应用具有协同作用，目前在乳腺癌中应用较少。对卡铂和顺铂耐药的肿瘤患者使用奥沙利铂，可具有抗癌活性。奥沙利铂的主要不良反应为急性或慢性神经不良反应，急性神经不良反应的发生率为85%~95%，常表现为一过性感觉异常，一般症状较轻；慢性神经不良反应为剂量累积性，发生率随累积给药剂量的增加而逐渐上升。奥沙利铂的血液不良反应、消化道症状和肾不良反应均较轻。临床应用中应注意，在静脉滴注奥沙利铂时，禁止碰触凉物，尤其禁止进食凉的食物、喝凉水等。
铂类药物在乳腺癌化疗中应用广泛，贯穿新辅助治疗、辅助治疗和晚期治疗。在常用化疗药物的基础上联合使用铂类药物可有效提高临床疗效，改善预后。本共识基于循证医学证据，针对铂类药物适宜阶段和方案提出合理建议，以规范铂类药物在乳腺癌中的应用。
铂类药物在乳腺癌中的应用及推荐等级见表4，常用含铂化疗具体方案见表5。由于铂类药物在激素受体阳性型乳腺癌中的应用和临床研究较少，在本共识中不作特殊推荐，鼓励患者参加相关临床试验。
(一)新辅助治疗
新辅助化疗指在局部治疗(如手术或放疗)前所做的全身化疗，这种治疗模式可有效改善早期乳腺癌患者预后。实施新辅助化疗能有效抑制肿瘤病灶的远处转移，控制癌细胞转移、增殖，降低临床分期，达到病理完全缓解(pathologic complete response, pCR)，增加手术机会，扩大保乳根治术的应用范围，提高治愈率。
1．HER-2阳性乳腺癌含铂类新辅助治疗：
HER-2阳性乳腺癌侵袭性强，预后差。针对HER-2阳性乳腺癌的标准新辅助治疗方案为抗HER-2靶向治疗(H：曲妥珠单抗；P：帕妥珠单抗)联合化疗(T：紫杉类化疗药)。TCbH方案(紫杉类+卡铂+曲妥珠单抗)在术前新辅助治疗和术后辅助治疗研究中均显示安全性和有效性，推荐用于新辅助治疗。Ⅱ期临床试验NeoSphere研究显示，紫杉类药物联合双靶向治疗作为乳腺癌新辅助治疗方案pCR率为45.8%。Ⅲ期临床试验TRAIN-2研究表明，紫杉类和铂类药物联合双靶向治疗的pCR率达到了67%，与蒽环类和紫杉类药物联合双靶向治疗的pCR率相似，但在中性粒细胞减少等不良反应上明显更低，故紫杉类和铂类药物联合靶向治疗可作为HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的推荐方案。Ⅲ期临床试验KRISTINE研究也证明了TCbHP方案在新辅助治疗中的有效性和安全性，且在曲妥珠单抗和帕妥珠单抗基础上联合使用多西他赛和卡铂的pCR率为55.7%，显著高于恩美曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的pCR率(44.6%)。TRYPHENA等前瞻性临床试验均显示HP方案(曲妥珠单抗+顺铂)联合紫杉类药物和铂类药物方案取得了较高的pCR率，因此术前治疗可以首选TCbHP方案。但对于部分患者，如年龄>60岁、肿瘤符合较小、一般情况无法耐受含铂方案化疗的患者，也可考虑6个周期THP方案(多西他赛+曲妥珠单抗+顺铂)治疗。HER-2阳性乳腺癌含铂类新辅助治疗相关研究见表6。
2．TNBC含铂类新辅助治疗：
化疗是TNBC新辅助治疗的基石，蒽环类药物序贯/联合紫杉类药物仍是推荐的优选方案。尽管铂类药物在TNBC辅助治疗中的地位仍存在一定争议，但是许多研究证明了含铂方案化疗是TNBC有效的治疗策略。目前TNBC的常规新辅助化疗方案是以蒽环类和(或)紫杉类药物为基础的联合化疗。既往TNBC新辅助治疗方案以蒽环类药物和紫杉类药物化疗为主。
UMIN000003355临床试验的随访数据显示，在新辅助化疗中增加卡铂显著改善TNBC亚组患者的无病生存时间(disease-free survival, DFS)和总生存时间(overall survival, OS)。Ⅲ期临床试验BrighTNess研究提示，紫杉类药物联合铂类药物序贯蒽环类药物较紫杉类药物序贯蒽环类药物的方案可以使TNBC的pCR率从37.0%提高到52.1%(OR＝1.96，95% CI：1.46~2.62)，显著提高了pCR率并改善预后。GeparSixto试验提供的证据显示，Ⅱ~Ⅲ期TNBC患者应用紫杉醇+多柔比星联合贝伐单抗方案进行新辅助治疗pCR率为36.9%(95% CI：29.4%~44.5%)，在此基础上加用卡铂后pCR率达到53.2%(95% CI：45.4%~60.9%)，二者差异有统计学意义(P＝0.005)，DFS显著延长，两组患者3年DFS率分别为86.1%和75.8%(95% CI：0.34%~0.93%)。3年0S率虽未达到统计学差异但仍有绝对值的提高。也有研究报道在新辅助治疗中加入卡铂可显著改善TNBC患者的DFS和OS。CALGB 40603研究显示，Ⅱ~Ⅲ期TNBC患者行紫杉醇联合密集型多柔比星和密集型环磷酰胺方案新辅助治疗的pCR率为44.0%，在此基础上加用卡铂后pCR率达到60.0%，二者差异有统计学意义(P＝0.002)。我国的一项Ⅱ期临床试验共纳入91例行新辅助化疗的Ⅱ~Ⅲ期TNBC患者，紫杉醇联合卡铂的pCR率和5年无复发生存率均优于紫杉醇联合表柔比星(pCR率分别为38.6%和14.0%，P＝0.014; 5年无复发生存率分别为77.6%和56.2%，P＝0.043)，但二者的OS相似。除了顺铂和卡铂以外，一项我国的随机对照Ⅱ期临床试验比较了洛铂在TNBC新辅助化疗中的疗效，结果显示，在蒽环类、紫杉类方案基础上加用洛铂可明显提高pCR率(分别为38.7%和12.7%，P＝0.001)和客观有效率(objective response rate, ORR；分别为93.5%和73%，P＝0.003)。另一项Ⅱ期试验ChiCTR-TRC-14005019的5年随访结果也证明了含洛铂新辅助治疗可提高TNBC的总pCR率和ORR，且不良反应可耐受，有提高远期生存率的趋势。最近，一项多中心、随机对照、非盲的Ⅱ期临床试验NeoCART评估了不含蒽环类的化疗方案DCb(多西他赛联合卡铂)对未经治疗的Ⅱ~Ⅲ期TNBC的疗效和安全性，所有符合条件的患者按1∶1的比例随机分为实验性6个周期DCb组和4个周期EC-D组(表柔比星+环磷酰胺+多西他赛)，主要终点pCR，分析显示，DCb组(27例)pCR为61.4%(95% CI：47.0%~75.8%), EC-D组(17例)为38.6%(95% CI：24.3%~53.0%；OR＝2.52，95% CI：2.4~43.1；P＝0.004)，符合非劣效性，证实了DCb方案优于EC-D方案。以上研究都表明了含铂方案化疗可以作为TNBC的新辅助治疗选择。
除了含铂治疗外，程序性死亡受体1(programmed cell death-1, PD-1)/程序性死亡受体配体1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)抑制剂已在几种恶性肿瘤中显示出疗效，PD-1/PD-L1抑制剂逐渐成为人们关注的焦点。研究表明，铂类化疗对免疫调节的积极作用可以提高肿瘤细胞对PD-1/PD-L1抑制剂的敏感性，不同类型的铂类化疗具有不同的免疫调节特性。基于Meta分析的研究显示，PD-1/PD-L1、贝伐单抗、唑来单抗、铂盐+聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase, PARP]抑制剂等含PD-1/PD-L1方案较传统化疗方案(包括蒽环类和紫杉醇类)提高了pCR率，有利于TNBC的新辅助治疗。另外，铂类药物联合白蛋白结合型紫杉醇也可提高pCR率。一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验KEYNOTE-522研究了帕博利珠单抗(一种PD-1单克隆抗体)联合铂类、紫杉烷类和蒽环类新辅助化疗治疗早期高危TNBC患者的效果。近期，KEYNOTE-522研究公布了pCR和无事件生存(event-free survival, EFS)作为双主要终点的试验结果，与不联合帕博利珠单抗组相比，新辅助化疗联合帕博利珠单抗组的3年EFS率提高至84.5% (95% CI：81.7%~86.9%)，pCR率提高至64.8%(95% CI：59.9%~69.5%)，表明卡铂+紫杉醇序贯多柔比星+环磷酰胺联合帕博利珠单抗对TNBC新辅助治疗的疗效优于单用化疗。帕博利珠单抗已于2021年7月获得FDA的批准，同时也获得了中国国家药品监督管理局药品审评中心的批准。联合PD-1/ PD-L1抑制剂是TNBC新辅助治疗有利的方案，具有良好的疗效和耐受性。然而，免疫检查点抑制剂在TNBC中的研究结果仍存在较大的差异，铂类药物是否为免疫联合治疗的最优选方案仍需要进一步探索。
在早期TNBC中，以铂为基础的化疗已被证明可以改善pCR率。2022年的圣安东尼奥乳腺癌会议上报告了一项回顾性研究，该研究对已发表的TNBC新辅助或辅助铂化疗的随机对照试验进行了系统回顾分析，以评估早期TNBC患者的生存结果和生活质量(https：//www.sabcs.org/Resource-Library)，评估的主要结果是DFS和OS，次要结果包括pCR、剂量强度和方案完成率、与化疗相关的Ⅲ级或Ⅳ级不良反应以及生活质量，该回顾性研究从3972份记录和19项已发表的研究中确定了26项正在进行的研究，在大多数试验中，偏倚风险被判断为较低。有14项新辅助化疗试验，4项辅助化疗试验。大多数试验使用卡铂(16项试验)，其次是顺铂(2项)和洛铂(1项)；8项试验采用无蒽环类药物干预组，其中5项试验采用卡铂-紫杉烷干预组，而蒽环类-紫杉烷对照组；所有报告DFS和OS的研究均使用卡铂；19项研究中的12项共有3347例参与者报告了DFS数据。研究表明了铂化疗的纳入改善了新辅助和辅助治疗的DFS(HR＝0.63，95% CI：0.53~0.75；HR＝0.69，95% CI：0.54~0.88)。11项研究收集了OS数据，共有3229例参与者和460例死亡。在方案中加入铂化疗改善了OS(新辅助剂：HR＝0.69，95% CI：0.55~0.86；辅助剂：HR＝0.70，95% CI：0.50~0.96)。生存结果的中位随访时间为36~97.6个月，该回顾研究也证实了铂化疗提高了pCR率(RR＝1.46，95% CI：1.33~1.61，P<0.00001)；亚组分析显示，无论BRCA突变状态、同源重组修复功能缺陷(homologous recombination deficiency, HRD)状态、淋巴结状态，或干预组是否含有蒽环类化疗，都可以看到生存结局的益处。近年来，也有不少研究表明在TNBC新辅助治疗中加入铂类药物可以改善患者的DFS甚至OS。
3．BRCA基因突变的乳腺癌含铂类新辅助治疗：
正常细胞可通过同源重组修复(homologous recombination repair, HRR)断裂的DNA双链，而在BRCA1/2基因突变的肿瘤细胞中存在HRD，DNA双链断裂无法有效修复。铂类药物可引起DNA损伤，破坏基因组稳定性，导致细胞凋亡，故BRCA1/2基因突变的肿瘤细胞对铂类药物较为敏感。PARP作为DNA损伤的感受器，在DNA断裂后被激活，参与肿瘤细胞的DNA单链损伤修复。PARP抑制剂通过抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成，导致肿瘤细胞DNA损伤修复障碍并诱发肿瘤细胞凋亡，故对BRCA1/2突变型乳腺癌有一定疗效。有研究表明，在BRCA1/2基因突变的Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌中，应用顺铂单药进行新辅助治疗可以达到61.0%的pCR率。NeoCART试验结果显示，与8个周期的AC-T方案(蒽环+环磷酰胺+紫杉类)相比，6周期的TP方案(紫杉类+铂类)可以提高TNBC患者新辅助治疗的pCR率。在一项Ⅲ期TNT试验中，携带胚系BRCA1/2突变的患者接受卡铂对比接受多西他赛治疗具有统计学意义的无进展生存时间(progression-free survival, PFS)获益(分别为6.8和4.4个月，P＝0.002)。一项回顾性分析评估了136例连续接受标准新辅助治疗加或不加卡铂的Ⅰ~Ⅱ期TNBC患者的数据，结果显示，gBRCA1/2突变的TNBC患者接受含铂新辅助治疗的pCR率高于非gBRCA1/2突变者，支持了在该患者人群中使用这种化疗方案。另有临床试验NCT03275311表明了gBRCA1/2突变患者在含铂化疗后的PFS和OS优于非含铂化疗患者。也有研究显示了铂类药物在BRCA1/2突变的乳腺癌中治疗的有效性，提示PARP抑制剂联合铂类药物及化疗可能是治疗BRCA1/2突变乳腺癌的最佳方案，且联合铂类药物和单药治疗均优于PARP抑制剂。除了胚系BRCA1/2突变外，体细胞和表观遗传改变所致基因失活以及其他HRR调节基因的缺陷或高HRD得分也可作为PARP抑制剂敏感性的潜在预测生物标志物。因此，对HRD进行更全面的评估可以扩大TNBC患者的选择范围，使其受益于铂类化疗。
(二)术后辅助治疗
1．HER-2阳性乳腺癌含铂类术后辅助治疗：
BCIRG 006研究表明，TCbH方案(多西紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗)应用1年优于AC-T方案(蒽环类+环磷酰胺序贯紫杉类)，可作为辅助治疗方案的另一个选择，该研究经10年长期随访，结果显示，TCbH和AC-TH两种方案的远期疗效相似，且TCbH方案心功能不全发生率较低，因此对于心脏安全性要求更高的患者，可以选择TCbH方案。另外，ExteNET研究显示，在接受曲妥珠单抗治疗后1年内给予奈拉替尼可以显着改善HER-2阳性乳腺癌患者的无侵袭性疾病生存(invasive disease-free survival, iDFS)。对于淋巴结阳性患者，无论辅助治疗阶段是采用H单靶还是HP双靶治疗，都推荐序贯奈拉替尼作为强化治疗方案(I级推荐)。ExteNET研究的亚组分析结果显示，淋巴结阳性、激素受体阳性患者，序贯奈拉替尼的人群获益更明确。
2．HER-2阴性乳腺癌含铂类术后辅助治疗：
Ⅲ期临床试验PATTERN结果表明，与FEC-T方案(氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛)相比，含铂方案5年DFS率提高了6.2%(分别为86.5%和80.3%，P＝0.03)，复发风险降低35%，无远处转移生存时间和无复发生存率也更优，亚组分析结果显示，年龄轻和肿瘤分级高者更倾向于从铂类治疗中获益。另外，我国的一项非劣效研究纳入TNBC患者，分别接受6个周期TP方案(紫杉类联合卡铂)或4个周期EC-T方案(表阿霉素联合环磷酰胺序贯4个周期紫杉类药物)，研究结果显示，EC-T组和TP组8年DFS率分别为78.4%和81.7%，8年OS率分别为87.2%和89.1%。在富含半胱氨酸的分泌性酸性蛋白(>50%)的亚组人群分析中，TP组的DFS(P＝0.049)更长，OS(P＝0.06)优于EC-T组，因此，对于没有使用标准EC-T方案的TNBC患者，TP可以作为一种有效的替代化疗。各研究的基本情况具体见表7、表8。
复发转移性乳腺癌挽救化疗的目的是控制疾病进展，改善患者生活质量，延长生存时间。治疗选择应综合考虑患者的一般情况、分子分型、既往治疗情况(疗效、不良反应、耐受性)、肿瘤负荷等方面的因素。晚期乳腺癌的有效化疗药物包括紫杉类、蒽环类、铂类、卡培他滨和长春瑞滨等。
1．HER-2阳性乳腺癌含铂类挽救治疗：
CLEAPATRA试验显示，对于HER-2阳性复发或转移性乳腺癌患者，一线治疗在曲妥珠单抗联合多西他赛方案基础上增加帕妥珠单抗，可使患者的中位PFS从12.4个月增加至18.5个月，中位OS从40.8个月增加至56.5个月。Ⅱ期临床试验分别评估了ⅢB~Ⅳ期HER-2阳性乳腺癌患者在曲妥珠单抗和多西他赛基础上联合应用顺铂或卡铂的疗效，顺铂组的总反应率为79.0%(90% CI：66.0%~89.0%)，中位进展时间为9.9个月(90% CI：8.3~13.1个月)；卡铂组的总反应率为58.0%(90% CI：44.0%~70.0%)，中位进展时间为12.7个月(90% CI：8.6~15.5个月)，研究还发现，HER-2表达水平越高的患者，治疗效果越明显。另一项Ⅲ期临床试验也表明，在曲妥珠单抗联合紫杉醇基础上加用卡铂可明显改善HER-2阳性乳腺癌患者的ORR(分别为52.0%和36%，P＝0.04)和中位PFS(分别为10.7和7.1个月，P＝0.03)，TCbH方案改善的临床结局在HER-2过表达患者中最为明显，ORR为57% (95% CI：45%~70%)和36% (95% CI：25%~48%)；TPC和TP组的中位PFS分别为13.8和7.6个月(HR＝0.55，95% CI：0.46~0.64，P＝0.005)；两种治疗方案均耐受性良好，很少出现发热性中性粒细胞减少和神经不良反应。
2．TNBC含铂类挽救化疗：
化疗是HER-2阴性复发转移性晚期乳腺癌患者的主要治疗手段。目前，HER-2阴性乳腺癌的一线化疗药物以蒽环类、紫杉类药物为主，化疗方案包括单药序贯化疗或联合化疗。对于既往蒽环类和紫杉类治疗失败的患者，可加用铂类药物、卡培他滨、长春瑞滨或吉西他滨。Ⅱ期临床试验TBCRC009研究比较了顺铂和卡铂单药治疗转移性TNBC患者的临床疗效，二者的ORR分别为32.6%和25.6%。另一项Ⅱ期临床试验显示，与多西他赛联合卡培他滨方案相比，多西他赛联合顺铂能够使转移性TNBC患者获得更好的ORR(分别为63.0%和15.4%，P＝0.001)，更长的中位PFS(分别为10.9和8个月，P<0.001)和中位OS(分别为32.8和21.5个月，P＝0.027)。Ⅲ期临床试验CBCSG006研究纳入了236例转移性TNBC患者，分别采用顺铂联合吉西他滨和紫杉醇联合吉西他滨方案化疗，前者能够提高总缓解率(分别为64%和49%，P＝0.018)，延长患者的中位PFS(分别为7.73和6.47个月，P＝0.009)，但中位随访16个月，两组患者的总生存率相似(分别为41%和42%，P＝0.611)。有研究显示，在蒽环类、紫杉类药物治疗失败的转移性乳腺癌中，应用洛铂治疗患者的中位PFS(13.2个月)优于顺铂治疗的患者(4.7个月，P<0.001)。我国的一项临床试验比较了多西他赛联合洛铂与多西他赛联合吉西他滨治疗复发转移性乳腺癌的疗效，结果显示，两组患者的PFS相似。一项对495例中国TNBC患者多中心大样本真实世界回顾性研究表明，在一线化疗中铂类与非铂类相比ORR较高(分别为53.0%和32.1%，P<0.001)，PFS较长(分别为8.1和6个月，P＝0.022)，OS相似(分别为19.2和16.8个月，P＝0.439)；而对于二或三线化疗，铂类与非铂类化疗的ORR、PFS和OS相似，因此，对于恶性程度较高、负荷较大、进展较为迅速的晚期TNBC患者，推荐一线使用含铂方案化疗。最近，一项前瞻性的多中心Ⅳ期临床试验纳入了34个中心的1181例不可切除的局部晚期或复发/转移性乳腺癌患者，结果显示，基于洛铂的化疗在晚期乳腺癌患者中显示出良好的疗效，且安全性可控。另外，一项KEYNOTE-355研究共入组847例晚期TNBC患者，研究结果显示，在晚期转移性三阴型乳腺癌PD-L1阳性患者中，一线应用PD-1抗体帕博利珠单抗联合化疗与单独化疗相比，PFS显著改善，且帕博利珠单抗的治疗效果随着PD-L1表达水平增加而提高。TNBC含铂类晚期治疗相关研究见表9。
3．BRCA1/2基因突变晚期乳腺癌的含铂类挽救治疗：
携带BRCA1/2基因突变的乳腺癌患者，其分子分型通常倾向于TNBC。TNT研究纳入了未经选择的晚期TNBC患者，比较了卡铂单药和多西他赛单药的临床疗效，结果显示，二者的ORR、PFS及OS均相似；但在BRCA1/2胚系突变的乳腺癌中，卡铂组患者获益显著高于多西他赛组(ORR：68.0%和33.3%，P＝0.03；中位PFS：6.8和4.4个月，P＝0.002)，该研究结果表明，对于BRCA1/2胚系突变的乳腺癌，应用卡铂不失为一种更优的临床选择。CBCSG 006研究也提示了铂类在TNBC中有较高的有效率，特别是有BRCA1/2突变的患者，含铂方案可作为解救化疗的选择之一。目前，PARP抑制剂联合铂类药物治疗BRCA1/2胚系突变型乳腺癌成为了研究热点。一项针对转移性TNBC的Ⅱ期临床研究结果显示，在吉西他滨联合卡铂方案基础上加用依尼帕利后可使总反应率从34%提高至56%，中位PFS从3.6个月提升至5.9个月，中位OS从7.7个月提升至12.3个月，且未显著增加药物不良反应。然而，在随后的Ⅲ期临床研究中，依尼帕利+吉西他滨+卡铂与吉西他滨+卡铂治疗晚期TNBC乳腺癌相比，OS和PFS均无明显改善，但在二、三线治疗的亚组分析中观察到了前者的潜在优势。多中心Ⅲ期临床试验BROCADE3研究评估了在卡铂联合紫杉醇方案的基础上加用维利帕尼对BRCA1/2基因突变晚期乳腺癌患者的疗效，对照组采用卡铂联合紫杉醇以及安慰剂，中位随访超过35个月，试验组的中位PFS为14.5个月(90% CI：12.5~17.7个月)，对照组为12.6个月(90% CI：10.6~14.4个月)，差异有统计学意义(HR＝0.71，90% CI：0.57~0.88，P＝0.001)。
基于以上证据，在BRCA1/2基因突变型乳腺癌的晚期化疗中，I级推荐应用含铂方案化疗作为一线治疗方案。关于PARP抑制剂与铂类药物联合治疗的疗效结果尚未统一观点，仍需更多的临床研究来证实。
铂类化疗药物作为非周期特异性细胞毒药物，在杀灭肿瘤细胞的同时，对人体正常细胞、器官也会造成不同程度的损害。临床上常见的不良反应有血液学不良反应、消化道不良反应、肾不良反应和神经不良反应等，大多数不良反应经对症处理后可获得缓解。
1．血液学不良反应：
骨髓抑制在铂类抗癌药物不良反应中最为常见，其严重程度与药物剂量的积累直接相关，临床表现为血小板减少、粒细胞数量下降和贫血等。需积极预防和综合评估，对于高龄、既往接受过放疗和化疗、已存在粒细胞减少、感染及体能状况差的患者，在治疗期间需密切监测血象变化，可预防性使用粒细胞集落刺激因子。目前，临床上主要通过应用粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子预防及治疗粒细胞减少，一般在化疗后24~48 h后使用，推荐剂量5 μg/(kg·d)。临床上应用白细胞介素11或重组人促血小板生长因子以提高血小板水平，一般在化疗后6~24 h后使用，推荐剂量50 μg/(kg·d)。必要时可输注血小板治疗。当患者出现贫血时，临床上可应用促红细胞生成素或补充铁剂和叶酸等治疗，必要时应用升血红蛋白或输血治疗。
2．消化道不良反应：
铂类药物可抑制消化道黏膜上皮细胞的增殖，引起不同程度的胃肠道症状，主要表现为恶心、呕吐、纳差、腹泻、腹痛等症状，其中顺铂导致的恶心、呕吐最为常见。针对消化道不良反应的处理，首先应给予对症和营养支持治疗，嘱患者化疗期间注意饮食。其次，使用高致吐风险铂类药物化疗时，需应用5羟色胺受体拮抗剂、神经激肽受体、多巴胺受体拮抗剂和糖皮质激素等止吐药物预防和处理。当患者出现腹泻时，应及时予以补液、纠正水电解质和止泻治疗。出现严重血性腹泻的患者需停药。
3．肾不良反应：
铂类药物的肾不良反应主要由铂元素沉积于肾脏导致，持续高剂量使用铂类药物可造成肾脏不可逆损害。顺铂引起肾不良反应的发生率最高，其次为卡铂和奈达铂，奥沙利铂和洛铂的肾不良反应均不明显。因此，肾功能不全的乳腺癌患者应避免使用顺铂，选用其他对肾功能影响较小的铂类药物。在临床中，应注意监测β2微球蛋白、血肌酐、尿素氮等指标，动态监测肾功能变化，可应用水化利尿、使用化学保护剂氨磷汀或者抗氧化剂有机硒等方式减低铂类药物导致的肾不良反应。如果患者出现急性肾功能衰竭，应立即停用铂类药物，给予纠正水、电解质和酸碱失衡等措施，必要时需透析治疗。
4．神经不良反应：
目前临床应用的铂类化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时也会损伤正常神经细胞从而引起不同程度的神经不良反应，包括外周神经不良反应、中枢神经不良反应和植物神经不良反应等。奥沙利铂的神经不良反应发生率相对较高，主要表现为不同程度的手、足感觉减弱或丧失，有时出现肢端麻痹、躯干肌力下降等。在用药过程中，应充分告知患者，并密切追踪患者的神经不良反应情况。针对神经不良反应，可给予加巴喷丁、卡马西平治疗，并合理应用维生素B1和维生素B6等药物，从而缓解患者的神经不良反应症状。
5．过敏反应：
铂类药物引起的过敏反应通常在化疗开始数个疗程后出现，临床表现多样。全身系统症状表现为发热、寒战、心动过速等，呼吸道症状表现为突发剧烈咳嗽、胸闷、呼吸困难甚至喉痉挛等，皮肤症状表现为全身皮肤及颜面的潮红、皮疹、瘙痒等。预防过敏反应发生的办法包括降低输液速度、给予组胺受体拮抗剂和糖皮质激素预处理等。
6．其他不良反应：
铂类药物相对少见的不良反应还包括发热、脱发、皮疹、口腔溃疡等，此类反应发生时应积极采取相应的办法对症处理。
专家组成员(按姓氏汉语拼音字母排序)
曹亚丽(南昌市第三医院乳腺肿瘤内科)
陈占红(浙江省肿瘤医院乳腺肿瘤内科)
范照青(北京大学肿瘤医院乳腺中心)
冯继锋(江苏省肿瘤医院肿瘤内科)
康一坤(北肿瘤内科)
李曼(大连医科大学附属第二医院肿瘤内科)
李庆霞(河北省人民医院肿瘤科)
李文凤(青岛大学医学院附属医院乳腺中心)
林颖(中山大学附属第一医院乳腺外科)
刘蜀(贵州医科大学附属医院乳腺外科)
陆劲松(上海交通大学附属仁济医院乳腺疾病诊治中心)
马飞(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)
欧阳取长(湖南省肿瘤医院肿瘤内科)
苏乌云(内蒙古医科大学附属医院肿瘤内科)
滕月娥(中国医科大学附属第一医院肿瘤内科)
佟仲生(天津医科大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤内科)
王永胜(山东省肿瘤医院乳腺外科)
徐兵河(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药物临床试验研究中心)
徐玲(北京大学第一医院乳腺中心)
薛妍(西安国际医学中心医院肿瘤内科)
闫敏(河南省肿瘤医院乳腺科)
杨华(河北大学附属医院肿瘤科)
叶松青(福建省立医院乳腺外科)
余科达(复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科)
袁芃(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院特需医疗部)
张宏艳(解放军总医院第三医学中心肿瘤内科)
张莉莉(江苏省肿瘤医院肿瘤内科)
张毅(陆军军医大学西南医院乳腺甲状腺外科)
赵久达(青海大学附属医院肿瘤科)
赵艳霞(华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心)
邹立群(四川大学华西医院肿瘤科)
执笔人
袁芃(国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院特需医疗部)
康一坤(北肿瘤内科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院)
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