“瘙痒-搔抓”是生活中常见的现象，这种本能的搔抓动作能及时去除皮肤表面的潜在危害，是一种重要的自我保护机制。第一个对瘙痒进行定义的是德国医生塞缪尔·哈芬莱弗(Samuel Hafenreffer)，他提出瘙痒是一种能引起强烈搔抓渴望的不快的感觉。虽然这个定义是在300多年前给出的，但直至今日，这个定义依然沿用。像其他躯体感觉一样，痒觉信息产生于皮肤，经由脊髓处理后传输到脑内。过去，人们一直将痒觉看作是一种低强度的痛觉，然而近年来的研究结果显示，痒觉是一种明显区别于痛觉、温度觉、触觉以及本体感觉的躯体感觉。无论是在外周神经系统[1-3]，还是在中枢神经系统[4-5]，都存在特异性参与痒觉信息处理的神经元，这种现象在动物和人类当中都普遍存在[6]。根据痒觉产生机制的不同，可以将其分为化学痒、机械痒以及传染性痒，其中化学痒被研究得最为深入，并且近几年对于其产生机制的研究又出现了一系列突破性的成果。因此，本文主要关注化学痒的神经机制。
皮肤覆盖全身，是抵御外界伤害的第一道防线，也是感受各类躯体感觉刺激的交互界面。痒觉信息产生于致痒物质与各类外周痒觉受体的结合，并经由外周初级感觉神经元传导至脊髓背角(图1)。上述外周机制不仅是痒觉信息传导的重要环节，也是基础研究向临床转化的重要药物靶点。下面将着重介绍几类常见的外周痒觉受体及其临床转化潜能，并进一步梳理与痒觉信息相关的初级感觉神经元类型。
图1 外周和脊髓水平痒觉处理机制。痒觉相关初级感觉神经元的胞体位于DRG和三叉神经节，末梢支配皮肤。图中列举了痒觉信息处理中重要的受体及其下游的离子通道。Nppb+初级感觉神经元与脊髓Npra+神经元连接，后者可分泌GRP。初级感觉神经元也可能通过直接释放GRP作用于脊髓中的GRPR+神经元，从而传递痒觉信息。Bhlhb5+/DYN+/GAL+神经元均能抑制GRPR+神经元。痒觉信息在脊髓中经整合处理后由NK1R+神经元上行投射至大脑。DRG，背根神经节；Nppb，利钠多肽B；Npra，利尿钠肽受体A；GRP，胃泌素释放肽；GRPR，胃泌素释放肽受体；Bhlhb5，basic helixloop-helix family, member e22；DYN，强啡肽；GAL，甘丙肽；NK1R，神经激肽1受体
1.1.1 组胺受体及其下游通路
组胺是最经典的致痒物质，目前已知四种组胺受体亚型H1R、H2R、H3R和H4R，均为G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptors,GPCRs)。目前认为H1R和H4R参与组胺介导的瘙痒，两者均表达于背根神经节(dorsal root ganglion, DRG)，且功能学研究证明敲除或阻断两者均可抑制组胺诱导的瘙痒[7-9]。因此抗组胺药常用于治疗过敏导致的急性瘙痒，但针对慢性炎症性皮肤病，例如特应性皮炎，抗组胺药物并不能完全控制其瘙痒症状[10]。这些对抗组胺药物不敏感的瘙痒类型被称为非组胺依赖性瘙痒。
1.1.2 血清素受体及其下游通路
5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)是一种重要的中枢神经递质，也是外周的一种致痛和致痒物质[11]。目前已知的5-HT受体有14种，在DRG神经元中可检测出多种5-HT受体亚型[3,12]。目前对于外周5-HT受体中接受瘙痒刺激的亚型仍存在一定争议，既往研究表明1、2、3、7型5-HT受体均参与5-HT诱导的瘙痒[13-18]。其下游信号通路可能与磷脂酶C和TRPV4 (transient receptor potential cation channel, subfamily V, member 4)通道相关[15,19]。
1.1.3 Mrgprs受体家族
Mrgprs(Mas-related G-protein coupled receptors)受体家族中多个亚型介导痒觉信号转导[1,20]，其中MrgprC11可被BAM8-22(bovine adrenal medulla 8-22 peptide)激活引发瘙痒[1]，MrgprA3可被抗疟疾药物氯喹等多种致痒剂激活并引发强烈的瘙痒[1-2]，MrgprD则参与β-丙氨酸引起的瘙痒[20]。进一步研究发现MrgprA3和MrgprC11通过TRPA1离子通道传递痒觉信号[21-22]。此外，MRGPRX2和MRGPRX4是人体肥大细胞介导超敏反应和剧烈瘙痒的关键受体，两者的分子构象于2021年由研究人员利用冷冻电镜技术得以精细解析[23-24]。
Mrgprs受体家族参与多种慢性瘙痒性疾病的发生发展。例如干皮症和接触性皮炎模型使DRG中MrgprA3和MrgprC11表达上调，而敲除Mrgprs可减少慢性痒模型小鼠搔抓行为[25]。与动物研究一致，特应性皮炎和银屑病患者皮损的MRGPRs表达上调[26]。与之相似，结膜MrgprA3+感觉神经末梢可响应于组胺和非组胺致痒物质，并介导过敏性结膜炎的瘙痒发生[22]。另有研究报道，离体培养的人DRG中MRGPRX4+神经元响应于胆汁酸，在诱导胆汁淤积性瘙痒患者的慢性痒中发挥关键作用[27-28]。上述发现均为治疗慢性瘙痒提供了明确的药物靶点，结合近年来结构生物学的发展[23-24]，为未来药物研发奠定了基础。
1.1.4 其他
细胞因子是一大类信号分子，广泛参与到免疫反应中。近几年单细胞测序数据表明，痒觉响应的初级感觉神经元中，多个亚群表达各类细胞因子受体。近20年来神经免疫领域的研究也证实，细胞因子及其受体是慢性痒的重要触发因素之一[29-30]。
胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)的受体可在一类伤害感受性神经元亚群中检测到，且这群神经元独立于对组胺或氯喹响应的神经元[31]。TSLP与其受体结合引发TRPA1介导的离子内流，从而直接活化神经元。近年来的研究也发现TSLP可在抗原诱发的情况下重新激发瘙痒[30]。
此外，白细胞介素4 (interleukin-4, IL4)受体在多种痒觉相关伤害感受神经元中均有表达，且与氯喹、组胺、TSLP反应性神经元重合[3,29,32]。当IL4受体被激活，JAK(Janus kinase)信号通路以及TRPV1和TRPA1共同作用，引起神经元内钙离子浓度升高，诱发瘙痒行为[29]。同时，针对炎症性皮肤病研发的单抗类药物已大量投入临床，研究结果表明阻断中重度特应性皮炎患者IL4受体可有效缓解瘙痒症状[33]。
初级感觉神经元位于DRG和三叉神经节中。近年来，多个研究组利用单细胞测序实现小鼠DRG和三叉神经节神经元的分群[3,12,34]，并进一步从发育、疾病和多物种的角度完善DRG和三叉神经节神经元分子图谱[32,35-38]。虽然存在样本制备、测序方式和阈值标准等差别，但是不同研究对初级感觉神经元的分群结果仅存在细微差别。因此后文将主要采用一项无偏单细胞转录谱研究的分类方式，该研究发现小鼠DRG神经元可分为11个亚群，其中NP1、NP2和NP3三类非肽能伤害感觉神经元可能介导痒觉信息的处理[3]。上述三类非肽能伤害感觉神经元均表达多种外周痒觉受体，同时响应于多种致痒物质，是外周痒觉信息处理主要神经元类型[3]。近期在非人灵长类和人类样本中开展的单细胞转录组研究进一步补充了DRG分子图谱资源库，为机制研究的临床转化铺平道路[32,38]。通过构建分子图谱并结合形态和功能验证，研究人员现已识别出参与痒觉信息处理的初级感觉神经元亚群[3,12]。例如，功能研究表明MrgprA3+和MrgprC11+初级感觉神经元参与多种致痒物质诱导的瘙痒且不影响痛觉[1-2,39]。
为何DRG中存在如此复杂的神经元亚群？近期一项研究从发育角度进行回答。该研究惊讶地发现不同躯体感觉神经元亚群在分化成熟过程中存在转录层面的一致性，随后该研究提出躯体感觉神经的靶器官，如皮肤，可通过分泌神经生长因子(nerve growth factor, NGF)促进躯体感觉神经元亚群分化[35]。有趣的是，早有临床研究发现特应性皮炎患者中血浆NGF水平显著高于健康人群，且血浆NGF水平与瘙痒等临床症状严重度正相关[40-41]。慢性痒患者异常升高的NGF是否导致躯体感觉神经元分化异常，是否直接或间接导致瘙痒症状慢性化，上述问题都值得进一步研究。
脊髓是痒觉环路的关键环节，接收来自外周初级感觉神经元的痒觉信息，并经过加工处理后，由脊髓投射神经元将痒觉信息上行投射至大脑中的痒觉相关脑区，完成痒觉从外周至大脑的上行传递(图1)。痒觉信息在脊髓中进行传递时亦受到多种抑制性中间神经元的调控，抑制性局部微环路的存在对于维持脊髓痒觉环路的稳态平衡有着重要意义。
目前认为包括痒觉敏感神经元在内的伤害感受性神经元依靠谷氨酸、利钠多肽B (natriuretic polypeptide b, Nppb)和生长抑素(somatostatin, SST)等中间物质传递痒觉信息[11,42]。既往研究表明，条件性敲除初级感觉神经元的2型囊泡谷氨酸转运体(vesicular glutamate transporter 2, Vglut2)基因后，小鼠痛觉感受下降，但痒觉感受增强[43-44]。因此谷氨酸能神经元在痒觉感受中的作用被长期忽视。近期针对MrgprA3+初级传入神经元的研究显示，谷氨酸可协同神经介素B (neuromedin B, NMB)将痒觉信息传递至脊髓[45]。上述MrgprA3+神经元与下游NMBR (neuromedin B receptor)阳性神经元形成单突触连接，通过释放谷氨酸和/或NMB精密调控痒觉信息传递[45]。与经典神经解剖学结论一致，上述两类重要的痒觉敏感初级神经元均主要投射至脊髓背角灰质的第II层[45]。除谷氨酸外，Nppb也参与痒觉信息从初级传入神经元传递至脊髓[5,46]。研究发现敲除Nppb基因后显著降低了包括组胺、氯喹、5-HT等多种致痒物质导致的抓挠行为[5]。进一步研究发现，Nppb可与作用于脊髓背角的利尿钠肽受体A(natriuretic peptide receptor A, Npra)阳性中间神经元形成单突触连接，后者共表达胃泌素释放肽(gastrin-releasing peptide, GRP)，是脊髓传输痒觉信息的重要环节[5,47]。近期研究补充了SST+初级感觉神经元传递痒觉信息的机制。该研究发现在DRG中，SST仅在Nppb+神经元中表达，且利用光遗传技术激活三叉神经节的SST+Nppb+神经元可激发小鼠面部抓挠行为[46]。
目前认为位于脊髓背角浅层的GRPR阳性(GRPR+)神经元是痒觉信号传导的重要枢纽，因为敲除Grpr基因或消融GRPR+神经元均消除了多种致痒原，如组胺、5-HT、氯喹等诱导的抓挠行为，而不影响痛觉、温度觉和机械感觉[4]。目前关于GRPR+神经元上游GRP+神经元的解剖定位仍存在争议，多项研究分别检测并操纵脊髓[5,47-48]和DRG[1,43,49]中的GRP+神经元。针对上述问题，近期一项研究通过条件性敲除和交叉遗传等方法，论证DRG中而非脊髓中的GRP+神经元对痒觉信息传导的重要性[50]。此外，近期研究补充SST+中间神经元通过去抑制GRPR+神经元，间接增强痒觉信息的机制[46]。
脊髓背角也存在抑制性局部微环路以维持稳态平衡，而抑制性局部微环路的失调可能导致瘙痒回路活动的亢进[51]。人们早已认识到，疼痛会抑制痒觉感受[52]。疼痛抑制痒觉部分依赖于BHLHB5 (basic helix-loop-helix family, member e22)阳性中间神经元。研究表明，外周的伤害性刺激和冷觉刺激可激活 BHLHB5+抑制性中间神经元[53]，BHLHB5+中间神经元随之释放强啡肽(dynorphin)，后者可选择性激动κ阿片受体 (kappa opioid receptor, KOR)并抑制瘙痒[53]。与之相对，敲除BHLHB5+神经元则增加抓挠行为。上述结果表明，脊髓BHLHB5+中间神经元可通过分泌强啡肽抑制瘙痒。值得强调的是，BHLHB5+神经元存在异质性。进一步研究发现，表达甘丙肽神经元可抑制GRPR+神经元活性，从而调控痒觉信号[54]。甘氨酸也是脊髓中重要的抑制性递质，在脊髓痒觉信息处理中也发挥重要作用[55]。
经典神经解剖学揭示，包括痒觉信息在内的躯体感觉信息由脊髓处理后投射至大脑。上述投射神经元的胞体位于脊髓背角的第I层，其轴突穿过中线到对侧，并与脊髓丘脑通路和脊髓臂旁核通路一起投射至脑内[56-59]。进一步研究发现，不同类型致痒原激活灵长类动物脊髓丘脑通路的不同亚群，这提示组胺依赖和非组胺依赖性痒可能依赖不同的上行传导通路[60-61]。此外，近期多项研究补充三叉臂旁核通路在痒觉上行传递过程中发挥的作用[62-63]。
后续研究初步剖析了脊髓投射神经元的分子特征。目前认为表达NK1R (neurokinin 1 receptor)的神经元是痒觉信息从脊髓上行投射大脑的重要环节。研究证实NK1R+神经元部分投射至脑干、丘脑和臂旁核等痒觉相关脑区，但其是否接收来自脊髓GRPR+神经元投射仍需进一步研究[64]。值得强调的是，脊髓层面痒觉信息投射神经元是多模态的，可同时响应于疼痛和温度刺激。目前尚不清楚上述投射神经元如何传递痒觉信息，及其如何在大脑中映射。此外，痒觉敏感的投射神经元存在异质性，需要进一步的遗传和功能研究。
神经影像学方法最早用来探究痒觉在脑内的处理机制。神经影像学优势在于其无创性，因此可以在人体上直接进行研究。但由于神经影像技术的局限性，神经影像学研究的结果往往比较粗糙，实验结论大多停留在描述性层面。因此有必要利用实验动物在细胞、环路等层面对痒觉的神经机制进行探究，以期获得更为准确的结论。可喜的是，近几十年来光遗传、化学遗传、在体双光子成像等在体研究技术的巨大进步使得从环路水平探究痒觉机制成为可能。目前认为痒觉由感觉、情绪和动机三种成分构成，神经影像学对痒觉的中枢表征有提示作用，但无法将三种成分完全剥离。例如，多项fMRI (functional magnetic resonance imaging)研究提示，后岛叶皮层(posterior insula cortex, pIC)可能与痒觉感知和情绪同时相关[65-67]。因此，临床研究带来的提示需要动物实验进一步验证。虽然痒觉在大脑的编码机制仍存在争议，但目前研究成果较多的脑区包括：编码感觉信息的初级躯体感觉皮层(primary somatosensory cortex, SI)、丘脑；编码痒觉情绪信息的臂旁核 (parabrachial nucleus, PBN)、杏仁中央核(central nucleus of the amygdala, CeA)和中脑导水管周围灰质(midbrain periaqueductal grey,PAG)；编码抓挠动机信息的中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA)、运动皮层和基底神经节相关脑区(图2)。值得强调的是，虽然上述分类过度简化了痒觉的中枢机制，但有助于理解各脑区及其连接的主要功能，因此后文将围绕上述脑区展开。
图2 脑内痒觉处理机制。图中所示为参与痒觉三大成分处理的脑区及彼此间的投射关系。Th和S1脑区(紫色)参与痒觉的感知成分处理；PBN、AMY和PAG(蓝色)参与痒觉的情感成分处理；VTA、NAc和DMS(绿色)参与痒觉的动机成分处理。Th，丘脑；S1，初级躯体感觉皮层；PBN，臂旁核；AMY，杏仁核；PAG，中脑导水管周围灰质；VTA，中脑腹侧被盖区；NAc，伏隔核；DMS，背内侧纹状体
解码痒觉感知成分依赖于合适的技术手段和有效的行为范式。例如：既往研究显示单次瘙痒刺激未能显著激活次级躯体感觉皮层(secondary somatosensory cortex, SII)[68]，但当研究者改变行为范式为多次施加瘙痒刺激，并结合MEG (magnetoencephalography)和fMRI技术后，方能观察到双侧SII脑区响应于瘙痒刺激的现象[69]。近期在体双光子成像、光纤记录和高精度fMRI等多项新技术的应用为解码痒觉感知成分提供了重要基础[70-71]。
3.1.1 初级躯体感觉皮层
躯体感觉皮层分为SI和SⅡ两个区域，前者位于中央后沟，后者位于顶骨盖区外侧沟上部。既往研究报道，初级躯体感觉皮层的活性随着瘙痒刺激强度的增加而增加[72]。近期研究借助在体双光子成像技术，进一步发现SI中2/3层锥状细胞钙信号强度与小鼠抓挠行为偶联，且抑制该群细胞可显著抑制小鼠抓挠行为[70-71]。值得强调的是，SI脑区响应于瘙痒刺激的神经元亦可响应于其他躯体感觉刺激，例如机械、温度、疼痛刺激等[70, 73]。
慢性痒患者在感知瘙痒的过程中存在结构和功能异常。例如，研究发现给予慢性痒患者和健康对照组相同的瘙痒刺激，慢性痒患者的SI脑区未被明显激活[66]。另一项针对慢性痒患者的fMRI研究表明，致痒剂可激活初级躯体感觉皮层，但激活程度低于对照组[74]。与此同时慢性痒患者初级躯体感觉皮层活动性与主观瘙痒评分呈负相关，而健康受试者的初级躯体感觉皮层活动性与主观瘙痒评分呈正相关。上述研究结果均提示慢性痒患者SI脑区存在结构和功能异常，但目前并不清楚上述异常源于SI脑区自身，还是源于瘙痒感觉成分在SI脑区中编码方式改变。
3.1.2 丘脑
丘脑位于皮层和中脑之间，接受来自脊髓丘脑通路和三叉丘脑通路的各类躯体感觉信息，包括痒觉、痛觉和触觉[75-76]。多项fMRI研究发现各类瘙痒刺激均可激活对侧丘脑，且罹患特应性皮炎的慢性痒患者激活程度更高[66,77-79]。动物实验进一步验证丘脑各亚区在痒觉感知中的作用。近期研究验证丘脑后核神经元可响应于痒觉刺激[80]。光纤记录发现脸颊注射组胺可增强丘脑后核神经元钙信号，反之使用化学遗传学抑制丘脑后核神经元则显著减少脸颊抓挠行为[81]。同时，丘脑内的抑制性调节机制在痛痒觉传递中也发挥重要作用[82]。现阶段对于丘脑中各类神经元是否发挥不同的作用、各亚区间如何协同合作以调控多模态躯体感觉，以及丘脑上下游环路机制如何参与痒觉感知等问题，仍需要进一步研究。
慢性痒与负面情绪间存在恶性循环[83]。慢性痒患者罹患焦虑、抑郁等情绪障碍的风险增加[84]，与此同时应激和负面情绪进一步诱发或加重特应性皮炎患者慢性痒症状[85]。但目前并不清楚负面情绪加重瘙痒的具体机制，并缺乏相应的影像学资料，未来神经影像学研究需要借助高分辨率MRI并结合恰当的行为范式以解决上述问题。除负面情绪外，抓挠也可通过缓解瘙痒带来愉悦情绪。近期一项研究发现VTA中GABA(gamma-aminobutyric acid)能神经元和多巴胺能神经元分别编码痒觉相关负面情绪和愉悦情绪[86]。后文将关注PBN、CeA和PAG三个脑区进一步论述痒觉相关情绪的研究进展。
3.2.1 臂旁核
2017年Mu等[87]发现了首个大脑处理瘙痒的环路机制。该研究发现PBN神经元钙信号在痒觉搔抓行为中明显增加，而特异地敲除PBN神经元的Vglut2基因后，小鼠在组胺诱发的急性瘙痒和过敏性皮炎诱发的慢性瘙痒模型中搔抓行为均显著减少，但未影响小鼠对机械或热等伤害性刺激的响应。近期研究发现外周痒觉信息可由脊髓臂旁核通路上行传导至大脑[59,62-63]，而Mu等人的发现进一步说明PBN在痒觉信息的传输过程中的关键作用。进一步研究发现，痒觉刺激可激活PBN中表达CGRP (calcitonin gene-related peptide)的神经元，且沉默该群神经元可有效抑制小鼠条件恐惧记忆行为，并减少小鼠抓挠行为[88]，但PBN调控痒觉负面情绪的具体机制仍需进一步研究。
3.2.2 杏仁核
杏仁核接受来自PBN的投射，并且参与情绪加工、动机和记忆[89]。一项fMRI研究显示瘙痒刺激激活杏仁核，且抓挠可使其恢复稳态，这提示杏仁核可能与痒觉情绪有关[65,90]。动物研究也发现相似现象，并进一步将研究者的目光锁定至CeA这一亚区[91-92]。但上述研究并未从行为学层面证明CeA与痒觉的负面情绪存在相关性。近期一项研究发现致痒原可激活CeA及其投射脑区，其中包括现已证明与痒觉相关的脑区，如PBN和PAG[93-94]。更重要的是，利用光遗传技术激活CeA中响应于多种致痒原的神经元均可诱导小鼠焦虑样行为[93-94]。上述结果均表明CeA在编码痒觉负面情绪中起重要作用。
3.2.3 中脑导水管周围灰质
近年来研究者逐渐关注到PAG参与负面情绪[95]，并进一步证实PAG在痒觉相关负面情绪中的作用[96]。人体fMRI研究和小鼠光纤记录均表明，瘙痒可显著激活PAG[97-98]。后续研究发现PAG中不同神经元亚型在痒觉调控中起着不同作用，并可对其进行精密调控。例如，抑制PAG中谷氨酸能神经元或激活GABA能神经元均可显著降低急慢性痒觉模型的抓挠行为[96]。此外PAG中表达速激肽的神经元亚群通过下行调控参与“瘙痒-搔抓”循环，消除或抑制上述神经元可显著减少抓挠行为，反之激活则可诱导强烈的自发搔抓，且上述调控机制依赖于脊髓GRPR+神经元[98]。有趣的是使用化学遗传学激活PAG中GABA能神经元在减少搔抓行为的同时，显著逆转瘙痒引发的条件位置厌恶[96]。该研究结果提示PAG中GABA能神经元在痒觉负面情绪编码中起着重要作用，并为后续研究提供了重要的参考。
解码痒觉动机成分需要巧妙的行为范式设计和合适的影像学手段。为排除运动对fMRI成像造成的混杂效应，研究者应用ASL(arterial spin labeling)-fMRI技术并结合“主被动抓挠范式”，发现主动抓挠显著增加抓挠愉悦性，从而提供强烈的抓挠动机[65]。有趣的是，除抓挠引发的愉悦感可提供抓挠动机外，近期研究发现VTA中GABA能神经元所介导的负面情绪也促使小鼠抓挠，进入“瘙痒-抓挠”恶性循环[86]。后文将关注VTA、运动皮层和基底神经节总结近年来痒觉动机领域的进展。
3.3.1 中脑腹侧被盖区
VTA是大脑中公认的奖励和动机中心[99]。针对健康人群的fMRI研究表明，由搔抓带来的愉悦感与VTA有关[65]。近期一项研究实现了在体、动态、单细胞水平观察痒觉处理过程中VTA的多巴胺能神经元活性[100]。进一步观察发现上述多巴胺能神经元投射至外侧伏隔核(lateral shell of the nucleus accumbens, NAc LaSh) [100]。后续研究进一步验证了VTA产生痒觉动机的机制，该研究通过光纤记录发现致痒剂可显著激活VTA中多巴胺能神经元。值得强调的是，大部分多巴胺能神经元的放电频率上升晚于抓挠行为，且上述变化在小鼠佩戴项圈阻挡后肢抓挠动作后消失。与此同时，利用光遗传技术抑制VTA中多巴胺能神经元，使得小鼠抓挠次数减少，间隔增长。更重要的是，通过光遗传操作和条件位置偏好实验，作者进一步验证VTA中多巴胺能神经元介导抓挠后愉悦感。上述结果提示VTA中多巴胺能神经元可能通过形成抓挠相关愉悦感而提供抓挠动机[86]。上述研究说明VTA中多巴胺能神经元是产生搔抓动机的重要脑区，且可能通过“VTA-NAc LaSh”这一通路实现。
3.3.2 运动皮层和基底神经节
目前认为运动行为主要由运动皮层和基底神经节调节。基底神经节由以下4种结构组成：纹状体、苍白球、丘脑底核和黑质。针对健康人的fMRI研究发现痒觉刺激可显著激活上述运动相关脑区，包括运动皮层、背侧纹状体和苍白球[74]。针对慢性痒患者的fMRI研究则显示“运动-纹状体”回路存在结构或功能异常[66,74]。在相同瘙痒刺激激发下，慢性痒患者的纹状体反应性显著强于健康对照，与此同时纹状体和运动皮层之间的功能连接则显著降低[66]。上述慢性痒患者fMRI数据提示“运动皮层-纹状体”环路可能提供搔抓动机，并加重“瘙痒-搔抓”恶性循环，但上述观点仍缺乏可靠的动物实验验证。
在过去的十几年中，人们围绕痒觉信息处理的脊髓和大脑机制开展了大量研究，取得了重要进展。许多痒觉特异的神经元亚群、环路机制的发现使我们进一步认识到痒觉区别于痛觉及其他躯体感觉。更重要的是，越来越多研究发现中枢神经系统中存在痒觉特异的处理系统。尽管研究者在痒觉环路领域已取得重要进展，但仍存在以下三个亟待解决的关键问题。
(1)痒觉信息的编码。近年来痒觉区别于其他躯体感觉的观点已在外周和脊髓层面获得证明[2,4,49,101]，且一系列研究提示中枢神经系统存在痒觉特异的处理系统[70,87,98]，但目前仍不清楚痒觉信息的编码机制。此外，虽然情绪和动机影响瘙痒已获得临床公认，但其机制仍需要进一步研究。
(2)机械痒的机制。近期研究发现机械痒在脊髓水平独立于化学痒[102-103]，那么两者的脊髓投射是否相互独立？其在脑内的处理机制有何异同？
(3)慢性痒的机制。慢性痒是重要的临床问题，但由于其机制复杂，造模周期长，以往研究主要使用急性痒模型。从解决临床问题出发，慢性痒模型具有重要价值，未来研究中需要进一步建立具有临床参考价值的慢性瘙痒模型，并深入探究慢性痒的发生发展机制。
解决上述问题有赖于在体成像技术的应用、遗传操纵技术的推广和行为范式的设计。首先需充分利用好现有神经影像学的提示，同时进一步获得大范围高精度的神经影像信息，例如单细胞在体钙信号记录，并将神经影像信息与功能实验偶联。与此同时，还需要关注实验动物与人体的差别，以更好地实现临床转化。
致谢：感谢邓娟和穆迪博士对本文提出的宝贵建议。参考文献：略
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