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聚焦OFS用于绝经前乳腺癌内分泌治疗议题——5年盖棺定论还是8年一鸣惊人?

作者:中国医科大学附属第一医院 金锋

金锋教授

通过卵巢功能抑制(OFS)改变绝经前乳腺癌患者的卵巢功能状态,或能提高治疗获益,加用OFS是一种有效的内分泌治疗手段,然而OFS的治疗时长应如何界定临床并无定论。具有里程碑意义的SOFT研究的5年及8年随访数据对此带来了重要启示,其5年随访结果显示,加用OFS在总体人群中并无获益,但高危患者能从OFS中获益;而8年随访结果却显示,联合OFS在绝经前低、中、高危乳腺癌患者中全线获益。那么在临床实践中,到底是以5年阴性结果为准,还是基于8年随访数据对5年结果予以修正?本文将梳理SOFT研究的主要随访结果,并结合当下其他支持证据及近期指南更新,给OFS临床应用带来一些启发。


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SOFT研究概况以及5年、8年随访结果梳理
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研究设计


SOFT研究自2003年12月~2011年1月共纳入3047例雌激素受体(ER)阳性早期乳腺癌患者,随机分为他莫昔芬(TAM)5 年、TAM+OFS 5年、芳香化酶抑制剂(AI)依西美坦+OFS 5年治疗组。主要研究终点为无病生存(DFS)期,次要研究终点为无乳腺癌间期(BCFI)、无远处复发间期(DRFI)和总生存(OS)期。另外研究基于患者入组前是否接受化疗进行分层,其中未化疗者(手术后12周内)占46.7%、既往化疗者(化疗后8个月内仍未绝经)占53.5%。中位67个月时进行第一次结果分析,中位8年时进行第二次结果分析。

5年随访结果——总体人群未从OFS 中获益

5年随访结果显示,总体绝经前期人群未从增加的OFS中显著获益。TAM+OFS 组5 年DFS 率为86.6%,而TAM单药治疗组为84.7%。分层分析显示,对于未化疗亚组,三个治疗组均有超95%的患者维持5年BCFI且很少发生远处复发。而既往化疗亚组,TAM+OFS组5年BCFI率为82.5%,高于TAM单药组的78.0%[风险比为0.78,95%可信区间(CI)为0.60~1.02],AI+OFS组为85.7%;TAM+OFS的5年无远处复发率也高于TAM 单药组(84.8%对83.6%),AI+OFS组为87.8%。5年OS率在化疗人群的TAM+OFS组为94.5%,TAM 单药组为90.9%;而未化疗人群TAM治疗的OS率甚至高于增加OFS组(99.8%对99.2%,P=0.03)。总之研究5年随访结果表明,对于绝经前有较高复发风险、既往接受化疗的患者,加用OFS可改善患者结局。而对于入组前未化疗的、复发风险较低的患者,加用OFS对于改善结局并无益处。

分析为何总体人群5年随访结果为阴性?主要可能由于SOFT入组人群中,年龄大于40岁、淋巴结阴性、肿瘤分期为1~2期、Ki67小于20%的患者占了大多数,也就是说偏低危人群占比很高。这类偏低危人群本身预后良好,单药TAM已足够获益,因此总体人群无法体现加用OFS的获益。而针对具有高危因素或小于35岁人群的随访数据表明,OFS联合内分泌治疗能产生更长的DFS。在SOFT研究中,年龄小于35岁患者仅233例,且其中219例以往接受过化疗,即绝大多数(94.0%)年轻患者曾接受过化疗,为复发高危人群。这类患者增加OFS治疗的获益突出,TAM+OFS及AI+OFS组的5 年BCFI 率为78.9%及83.4%,均高于TAM单药的67.7%。而未化疗亚组人群的中位年龄达46 岁,90%的患者年龄≥40岁,91%的患者淋巴结阴性,85%肿瘤大小≤2 cm,41%组织学提示为1级,均为临床/病理低风险患者,5 年TAM治疗预后良好,无需加用OFS治疗。

8年随访结果——联合OFS在绝经前低、中、高危乳腺癌患者中全线获益

在整体人群中,OFS+TAM 较TAM 显著提高8年DFS 率(83.2% 对78.9%,风险比为0.76, P=0.009,图1)及8 年OS 率(93.3%对91.5%,风险比=0.67,图2)。OFS+AI也较TAM在整体人群中提高8年DFS 率(85.9% 对78.9%,风险比为0.65)。

亚组分析显示,未化疗亚组和化疗亚组患者的DFS获益未见异质性。对于化疗亚组人群,TAM、OFS+TAM 和OFS+AI 三个治疗组的8年DFS分别为71.4%、76.7%和80.4%,两个OFS联合治疗组分别提高5.3%和9.0%,复发风险减少24%;对于未化疗亚组,三组的8年DFS分别为87.4%、90.6%和92.5%,两个OFS联合组分别提高3.2%和5.1%,复发风险也减少24%。对于小于35岁的人群,OFS+TAM 对比TAM随访8年的DFS分别为73.0%和64.3%(风险比为0.66)。另外,亚组分析显示,人表皮生长因子受体2(HER2)状态并不影响OFS 的疗效。安全性方面,辅助内分泌治疗TAM联合或不联合OFS整体生活质量和不良事件发生率都没有明显差异。

8 年随访结果显示,随着时间延长,OFS联合治疗组在整体人群中展现出全线获益,化疗与否、是否高危,均不影响患者从OFS治疗中获益。

众所周知,乳腺癌术后2~3年及7~9年为两大复发高峰,因此观察复发风险需要更长时间的随访数据。为期5年的随访尚未跨越两大复发高峰,因此不足以体现OFS治疗的获益,尤其是对于复发风险较低的人群,其TAM单药治疗的5年无复发率已超95%,增加OFS的干预意义不大。但在延长随访时间后,加用OFS对于低危人群的益处也逐渐体现。在此之前,ATLAS研究也证实了延长治疗降低激素受体阳性乳腺癌复发风险的作用。

其他支持使用OFS的研究证据

2018年美国临床肿瘤学(ASCO) 公布的ASTRRA研究和另一项真实世界研究同样证实,化疗后且仍处于绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌患者接受OFS治疗的获益。

ASTRRA研究在化疗后未绝经/月经复潮激素受体阳性早期乳腺癌患者中评价了OFS在辅助内分泌治疗中的作用。研究入组45岁以下的年轻患者,中位年龄40岁,其中化疗后闭经再恢复绝经前状态的患者比例高达95%。结果显示,相比TAM单药,OFS+TAM 能显著改善DFS 和OS获益,5年DFS率分别为87.5%和91.1%,5年OS率分别为97.8%和99.4%;OFS+TAM 能降低31.4%的疾病复发风险和69%的死亡风险。

一项葡萄牙回顾性队列研究在真实世界中验证了辅助OFS+AI/TAM为绝经前激素受体阳性早期乳腺癌带来的OS获益。研究纳入1717例2006年~2015年期间诊断为激素受体阳性的绝经前乳腺癌患者,结果显示,OFS+AI/TAM相比不接受OFS治疗的患者,降低了56%的死亡风险,5年生存绝对获益为2.1%。

随访结果对指南的影响

基于SOFT研究的5年随访结果,2017年《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》对OFS获益人群进行了明确界定如下,OFS获益人群有高风险患者、接受辅助化疗的中度风险且伴有高危因素(如年轻、组织学高级别)的患者。2016年ASCO指南在关于OFS的更新意见中指出,高危患者在内分泌治疗基础上,应当接受OFS治疗,低危患者则不需要使用OFS。临床分期为Ⅱ期或Ⅲ期,应常规接受辅助化疗的患者,在辅助内分泌治疗基础之上应加用OFS治疗;临床分期为Ⅰ期且不需要化疗的患者,需要接受内分泌治疗,不需要加用OFS。

2018年中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌指南及2018年美国国家癌症综合网络(NCCN)乳腺癌指南对OFS在绝经前乳腺癌中的治疗作用予以充分肯定,单药TAM不再是唯一选择,然而8年随访结果并未改写指南,OFS未被推荐用于整体人群。CSCO 乳腺癌指南建议,依据患者卵巢功能状态和复发风险进行分层,对于复发风险低的患者(全部满足淋巴结阴性、肿瘤大小<2 cm、肿瘤分级1 级且低Ki67),推荐5年TAM单药治疗;对风险较高的患者(淋巴结1~3个阳性、组织学分级2~3级,肿瘤大小≥2 cm)或虽有辅助化疗指征但不愿接受化疗的患者,推荐5 年OFS+TAM;对淋巴结4个以上阳性的患者,推荐5 年OFS+AI。

SOFT研究证实了联合OFS治疗在绝经前激素受体阳性乳腺癌患者中的治疗价值,当前国内外指南也对OFS在绝经前乳腺癌中的治疗作用予以了充分肯定。相信随着分子分层技术的不断完善,以及更多研究数据的佐证,必将为绝经前乳腺癌患者提供更为个体化、精细化的治疗建议,真正体现精准医疗的精髓,为患者争取更大的生存获益。
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