作者：吴奕星 张静
单位：复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科
引用本文: 吴奕星, 张静. 肺炎球菌疫苗对慢性阻塞性肺疾病的作用及其接种策略进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(4) : 404-409. DOI:
10.3760/cma.j.cn112147-20210901-00616.
摘要
肺炎链球菌是导致慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）急性加重和合并社区获得性肺炎的重要致病原。肺炎球菌疫苗的接种可以降低慢阻肺患者肺炎的发生率，减少急性加重次数，具有显著的保护作用，但接种时机与复种、疫苗种类选择等尚存争议。本文主要对慢阻肺患者接种肺炎球菌疫苗的相关研究和接种策略进展进行综述。
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺），是一种常见的、以持续存在的呼吸系统症状和气流受限为特征的慢性疾病，位居全球第三大死亡原因［1］。由于持续暴露于空气污染、吸烟等慢阻肺的危险因素，以及世界人口老龄化，预计慢阻肺的患病率将在未来几十年内持续增加［2］。
慢阻肺患者气道黏膜的纤毛清除功能受损，介导细菌和病毒附着的黏附分子产生增加，以及治疗过程中吸入的糖皮质激素等因素，都会进一步增加肺部感染的风险。慢阻肺急性加重是慢阻肺患者死亡的重要因素，也是慢阻肺患者医疗费用的主要支出部分。呼吸道感染是慢阻肺急性加重的最常见原因，40%~60%的患者可从痰液中分离出细菌，细菌中的3种常见病原体分别是流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌［3］。同时，慢阻肺也是社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）的危险因素之一，肺炎链球菌是其最重要的细菌致病原。本文就肺炎球菌疫苗对慢阻肺合并感染的预防作用以及接种策略综述如下。
一、肺炎链球菌在慢阻肺中的疾病负担
肺炎链球菌（Streptococcus pneumonia）常临时定植于人类鼻咽部，一般通过呼吸道传播或由定植演变为自体感染，5岁以下婴幼儿感染时多表现为侵袭性肺炎球菌疾病（invasive pneumococcal disease，IPD），包括菌血症、脑膜炎等，成人中则以非菌血症性CAP多见［4］。
肺炎链球菌是慢阻肺急性加重或慢阻肺合并CAP的重要病原体之一。我国2016—2017年的统计结果显示，100例慢阻肺急性加重患者中68例痰培养细菌阳性，检出肺炎链球菌11株（11/68，16%）［5］。同时期的另一项研究在118例老年慢阻肺合并 CAP患者中检出致病菌76株，其中肺炎链球菌10株（10/76，13%）［6］。慢阻肺患者感染肺炎链球菌可导致气道炎症和气流受限加重，呼吸功能急剧下降，疾病负担及其病死率升高，所以预防肺炎球菌性疾病是慢阻肺患者，尤其是老年患者的重要目标。慢阻肺全球倡议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）即推荐接种肺炎球菌疫苗来预防慢阻肺急性加重［7］。此外，肺炎链球菌也是流感继发细菌感染的重要病原体之一。
二、肺炎球菌疫苗的种类及其特点
现批准使用的肺炎球菌疫苗有2类，分别是肺炎球菌多糖疫苗（pneumococcal polysaccharide vaccine，PPSV）和肺炎球菌结合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine，PCV）。这2类疫苗的主要特点见表1，其中，由于PPSV对于<2岁的婴幼儿不能诱导充分的抗体应答，且不能诱导细胞免疫记忆，所以主要用于预防成人肺炎球菌性疾病，世界卫生组织（WHO）推荐65岁以上的成年人接种PPSV23；而PCV中的荚膜多糖抗原以共价方式连接了一种无毒性蛋白，婴幼儿的免疫系统可以有效识别这种蛋白，能够产生较好的抗体应答，因此WHO、美国免疫实践咨询委员会（advisory committee on immunization practices，ACIP）均推荐2~59个月龄的婴幼儿常规接种PCV。
我国目前批准使用的疫苗包括PCV13和PPSV23，此外还有15价和20价的PCV正在研制中。
三、PPSV对慢阻肺急性事件的预防作用及其临床证据
在普通人群中，肺炎链球菌是CAP的首位细菌致病原。日本的一项研究［8］结果显示在≥65岁的老年人中，PPSV对于预防CAP（OR值为0.76，95%CI：0.44~1.32）和肺炎球菌性肺炎（OR值为0.23，95%CI：0.08~0.66）有一定的作用。但荟萃分析结果显示，尽管PPSV大幅降低了IPD的风险（OR值为0.26，95%CI：0.14~0.45），其对CAP的保护作用尚待证实［9］。
相比普通人群，慢阻肺患者发生CAP的风险更高，在一项评估PPSV对慢阻肺患者作用的荟萃分析中，6项研究的汇总数据表明接种PPSV显著降低了慢阻肺患者发生CAP的风险（OR值为0.59，95%CI：0.41~0.85）［10］。在65岁以下的慢阻肺患者中，有研究报告PPSV预防CAP发生的有效性为76%（95%CI：20~93），在FEV1占预计值%<40%的患者中为48%（95%CI：-7~80），在65岁以下且FEV1占预计值%<40%的患者中PPSV的有效性可达91%（95%CI：35~99）［11］。然而，Walters等［10］的荟萃分析表明PPSV23对降低肺炎球菌肺炎的风险无明显作用（OR值为0.26，95%CI：0.05~1.31）。因此，目前尚无证据表明PPSV可以降低慢阻肺患者发生IPD或肺炎球菌肺炎的可能性。
除了对于肺炎的保护作用，PPSV还可以降低慢阻肺患者急性加重的风险。Walters等［10］的荟萃分析显示PPSV的接种显著降低了急性加重的风险（OR值为0.60，95%CI：0.39~0.93）。Fekete等［12］的研究也证实了PPSV23接种与急性加重风险降低之间的关联。同时，PPSV23对于慢阻肺患者急性加重或合并肺炎入院后的临床结局具有一定的保护作用，包括减少抗生素使用、降低病死率、减少住院次数和住院天数等［13, 14, 15］。
此外，Trofimov等［16］进行的一项研究将慢阻肺患者分为接种PPSV23的患者和仅接受标准治疗的患者两组，发现PPSV23可以减轻慢阻肺患者肺部炎症反应的强度，延长慢阻肺稳定期的持续时间。PPSV23干预后，慢阻肺患者的咳嗽、胸闷、气喘等疾病症状改善［17］。
综上所述，慢阻肺患者接种PPSV有助于预防CAP、降低急性发作的风险、减轻肺部炎症反应和改善临床症状。总体上，PPSV对于慢阻肺患者合并感染事件具有预防保护作用。
四、PCV对慢阻肺急性事件的预防作用及其临床证据
PCV对≥65岁普通人群具有较好的预防CAP的作用。2008—2013年，Bonten等［18］在荷兰对约85 000名年龄≥65岁的成年人进行了一项大型随机对照试验。研究终点为由PCV13疫苗成分中包含的肺炎链球菌血清型引起的CAP，即在符合研究者要求的CAP诊断标准的基础上，尿抗原检测发现疫苗血清型阳性，或从血液或其他无菌部位分离得到的疫苗中所包含的肺炎链球菌血清型，简称为疫苗型CAP。次要终点包括：非侵袭性疫苗型CAP，即确诊为疫苗型CAP，且血培养或其他无菌部位培养肺炎链球菌阴性；疫苗型IPD，即在无菌部位检测到疫苗中包含的肺炎链球菌血清型。结果表明，在≥65岁的成年人中，PCV13预防疫苗型CAP的效力为45.6%（95%CI：21.8~62.5），对非侵袭性疫苗型CAP的效力为45.0%（95%CI：14.2~65.3），对疫苗型IPD为75.0%（95%CI：41.4~90.8），且效力持续存在3年以上。且在高危人群中（包括糖尿病、心脏病和肺部疾病患者等），PCV13对疫苗型CAP也有着显著而持久的保护作用［19］。美国的一项试验［20］则显示在≥65岁的成年人中，PCV13对CAP的有效性达到72.8%（95%CI：12.8~91.5）。
据报道，PCV13可覆盖慢阻肺患者中近50%的肺炎链球菌菌株［21］，但目前仍然缺少高质量的针对慢阻肺患者接种PCV后的保护效果的前瞻性研究。与PPSV23的研究类似，Ignatova等［22］观察到慢阻肺患者在接种PCV13 1年后全身炎症指标降低。另一项前瞻性研究［23］对接种和未接种PCV13的慢阻肺患者进行了18个月的随访，多因素分析显示未接种PCV13增加了慢阻肺患者住院的风险（OR值为2.77，95%CI：1.03~7.50）。
总之，PCV13可以降低慢阻肺患者的炎症反应和住院率，为慢阻肺合并感染事件的减少提供了间接证据。虽然关于PCV对慢阻肺患者发生CAP或其他急性感染事件的作用的研究仍不足，但由于多项研究均提示PCV可以降低≥65岁普通人群中CAP发生的风险，这也是慢阻肺的高危人群，因此PCV或可为慢阻肺患者提供预防CAP的作用，这需要在进一步的研究中加以验证。
五、PPSV与PCV在慢阻肺患者中作用的比较
PCV可以诱导相同或高于PPSV23的免疫应答。Dransfield等［24, 25］在2009和2012年发表的文章表明，慢阻肺患者接种疫苗1个月后，PCV7组血清型特异性IgG高于PPSV23组。接种疫苗后2年，PCV7依然显示出与PPSV23相同或更高的免疫原性。在美国和欧洲［26, 27］，对老年人进行的2项免疫原性研究也表明，PCV13诱导的免疫反应不低于PPSV23。
但Dransfield等［24］的对照研究结果显示PCV7和PPSV23对于慢阻肺患者的急性加重次数、肺炎发生率和住院率的作用没有明显的差异，PCV（特别是PCV13和在研的PCV20）在免疫原性上的优势能否转换为更强的临床保护，还有待进一步研究。
六、慢阻肺患者接种肺炎球菌疫苗的策略
临床证据表明，接种肺炎球菌疫苗可以为慢阻肺患者提供保护作用，但不同年龄段、是否合并免疫受损状态、初次接种或复种等情况，应该采用何种接种策略尚无统一意见。在考虑是否接种、接种哪种肺炎球菌疫苗时，以下几点可资参考。
1.PCV13的间接免疫效应与成人接种获益：PCV可以刺激产生黏膜抗体，抑制疫苗血清型肺炎链球菌的鼻腔携带。随着欧美多个国家5岁以下婴幼儿普遍接种PCV7，PCV7所含血清型的肺炎球菌性疾病发病率显著降低，成人中PCV7血清型所致疾病已减少90%以上，这就是PCV的间接免疫效应；同样地，PCV13血清型所致疾病也正在迅速减少［28, 29］。鉴于间接免疫效应，PCV在婴幼儿中的广泛接种将对全人群起到保护作用，继而降低其在成人中的接种获益。为此，WHO只推荐5岁以下婴幼儿接种PCV13［30］，2019年ACIP删去了对65岁以上成人常规接种PCV13的建议［31］，我国PCV13只批准用于6周龄~15月龄婴幼儿。但目前仍有约10%的成人CAP是由PCV13血清型引起的［32］，而且慢阻肺患者感染肺炎球菌的风险高于普通人群，可以从PCV13疫苗接种中获得高于平均水平的保护作用，因此GOLD2020［7］对≥65岁的慢阻肺患者仍有接种PCV13的建议；此外，在PCV婴幼儿接种率不高（即缺乏间接免疫效应）的地区，成人接种仍有显著获益。
2.复种：PPSV23可诱导抗体滴度升高，但鉴于其效力随着时间延长而下降，且PPSV23不能诱导长期免疫记忆［33］，WHO建议普通人群在首剂PPSV23接种5年后复种1剂［34］，慢阻肺患者免疫功能或更弱于普通人群，因此可考虑每5~10年复种1次PPSV23。此外，ACIP不推荐在65岁后复种时选择PPSV23，这可能与PPSV23的免疫应答随年龄增加而逐渐减弱有关［32］。PCV13具有较长期的保护作用，不推荐复种。
3.PPSV和PCV的接种次序：两项免疫原性研究［35, 36］评估了PCV13和PPSV23按不同顺序接种的抗体应答水平，结果表明PCV13/PPV23程序较PPV23/PCV13程序产生的抗体应答水平更高。因为对于两种疫苗共有的血清型，PCV可诱导特异性记忆性B细胞应答，所以PCV13的接种可能激活了免疫系统，使其在PPSV23接种后产生了更强的抗肺炎球菌反应。因此对于≥65岁的慢阻肺患者可考虑先接种1剂PCV13，再接种PPSV23。
4.在免疫功能受损患者中的接种：目前仍无充分证据支持PCV13和PPSV23对免疫功能受损患者（包括先天性或获得性免疫缺陷、HIV感染、全身性恶性肿瘤、血液系统恶性肿瘤、实体器官移植、医源性免疫抑制、慢性肾衰竭、肾病综合征等）起到保护作用。目前有部分针对HIV感染者进行的相关研究证明了PCV7能够增强免疫反应，并对IPD具有保护作用［37］。但Bonten等［18］对≥65岁的普通人群进行的大型随机对照试验中发现，对于在研究期间内出现免疫功能受损的受试者，接种PCV13无保护作用。关于PPSV23效力的证据则相互矛盾［38, 39］。因此，如果慢阻肺患者合并免疫功能受损情况，可考虑按照ACIP建议序贯接种PCV13和PPSV23，接种间隔≥8周［40］。
5.与流感疫苗的联合接种：两项随机对照研究［41, 42］表明同时接种PPSV23/PCV13与流感灭活疫苗是安全的，且疫苗依然具有较好的免疫原性。慢阻肺患者可以同时接种流感疫苗与肺炎球菌疫苗。而且研究提示流感疫苗和PPSV23/PCV13的联合接种可以有效减少慢阻肺患者急性加重次数［12，43, 44］。
综合GOLD［7］、WHO［30，34］和ACIP［31, 32，40，45］的意见以及我国目前情况，我们整理了一份对免疫功能健全的慢阻肺患者的接种策略流程图（图1），供读者参考。
七、展望
对于慢阻肺患者，国内外指南普遍建议接种PCV13和（或）PPSV23。但尚有临床问题亟待解答，包括接种PCV后的特异性血清型抗体水平和持续时间、PCV的临床保护作用及其和PPSV的比较、合并免疫功能受损状态者的接种策略等。考虑到慢阻肺的患病率、疾病负担、急性加重后的病死率，以及罹患肺炎球菌性疾病的风险，亟需开展相关研究积累数据，为制定适合我国情况的慢阻肺患者肺炎球菌疫苗接种策略提供依据。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献 略
