卢兴国 叶向军
血液病，尤其是血液肿瘤由于标本易于采集、染色体畸变类型单一而易于研究，成为遗传学研究及诊断最先突破的领域。从费城染色体的发现和阐明机制后，细胞遗传学成为肿瘤诊断的一种有效方法。WHO造血和淋巴组织分类作为血液肿瘤诊断的通用标准，就是一种基于临床、病理和遗传学相结合的分类方法的典范。
WHO分类认为，一种疾病类型的遗传学变化可能有高度的特异性，或者在一定程度上决定疾病的预后。在WHO分类中，绝大多数疾病需要进行染色体和分子分析以确定患者细胞遗传学和分子学特征。
有以下三种情况之一者，分类为独立的血液肿瘤遗传学病种：①与独特的临床或表型特征相关，②有生物学独特性，③具有重要的预后意义。
染色体核型分析是血液肿瘤诊断中继形态学之后的第二大类诊断技术。通过染色体核型分析不仅可以确定特定重现性遗传学异常的病种、预测预后，而且可以区分疾病的肿瘤性与反应性、监测治疗反应。这里简要介绍2个内容——血液病与遗传病类型和血液肿瘤染色体异常。
一、血液病与遗传病类型
1．遗传病的类型
人类遗传性疾病是人类疾病谱中最多的一类，按美国McKusick分类法将遗传性疾病分为以下五大种类型：①染色体病（由染色体数目异常或结构畸变所致）。
②体细胞遗传病，为一类在体细胞水平的遗传物质发生改变所致的疾病。由于它是体细胞中遗传特质的改变，所以一般并不向后代传递。各种肿瘤的发病都涉及特定组织中的染色体和癌基因或抑癌基因的变化。肿瘤是体细胞遗传病。
③单基因遗传病，由单个基因突变所致，包括四种遗传方式：常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁隐性遗传和X连锁显性遗传。
常染色体显性遗传，为1对常染色体上的2个等位基因之一发生突变时即产生临床症状，大多为每一代都有病人，病人的子代患病的概率是50%。
常染色体隐性遗传，为1对常染色体2个等位基因均发生突变时才产生临床症状，患者为致病基因纯合子；患者父母一般没有临床症状的杂合子，常见的是两个杂合子婚配，每胎孩子得病概率为25%。
X连锁隐性遗传，为女性2条X染色体上等位基因都发生突变时产生临床症状，其子代儿子中发病的概率为50%，女儿通常不发病，50%为携带者；男性X染色体上的致病基因从母亲传来，一旦发生突变就致病，遗代传给女儿，女儿可成为携带者，儿子正常。
X连锁显性遗传，为X染体上的2个等位基因之一发生突变产生临床症状者。女性病人多为杂合子，病情较轻，其子代得病概率为50%。男性病人因只有1条X染体，病情较重，但其子代都是女性发病，男性正常。
④多基因遗传病，由多个致病基因加上某些环境因素共同作用所致的疾病，有明显的家族易感性或遗传素质）。⑤线粒体基因病（为线粒体基因突变所致的细胞核外遗传病。
2．遗传性血液病
血液病与遗传的关系十分密切，目前发现的遗传性血液病多达百种以上。如造血和淋巴组织系肿瘤中，几乎都是属于上述五类遗传病中的前两种类型。许多类型的白血病、淋巴瘤和浆细胞骨髓瘤有染色体的异常变化，属于染色体病。这类疾病，在人群中发病率较低，但引起遗传物质的改变较多，带有染色体异常的个体，一般都能通过细胞遗传学确诊。
已经证明，大多数血液肿瘤都是由特异的细胞遗传物质异常所致，又属于体细胞遗传病。因在体细胞水平上遗传物质的异常能扰乱细胞正常生长、发育及分化调节，从而诱发和/或促发肿瘤。
迄今，已发现许多原癌基因的激活（癌基因）或许多抑癌基因（抗癌基因）的失活与恶性肿瘤的发生有关。在白血病中，多数是由染色体易位导致（原）癌基因的重排。（原）癌基因重排可以导致癌基因过量表达而致病，也可由（原）癌基因与易位处的某个基因一起形成致癌性融合基因而发生白血病。
如FAB分类的ALL-L3（以白血病方式发病的Burkitt细胞白血病）有三种重现性染色体易位：t(8;14)(q24;q32)、t(8;22)(q24;q11)和t(2;8)(p11;q24)，第一种易位频率最高，为其致癌的MYC基因易位到Ig基因上游区第二个外显子区域，从而直接受控于Ig基因的启动子和增强子，使原来不表达的MYC基因大量表达，使细胞发生恶变。
慢性粒细胞白血病（CML）患者的Ph染色体，其本质就是t(9;22)(q34;q11)的易位使位于染色体9q34的（原）癌基因ABL在在 22q11处的断裂点丛集区（BCR）融合产生BCR-ABL1融合基因。正常细胞的ABL1基因编码酪氨酸蛋白激酶p145，它是一种低活性磷酸化激酶，受细胞的“生长因子-受体”复合系控制。而BCR-ABL1融合基因的转录产物合成p210蛋白，其激酶活性比p145高，脱离复合系的控制而导致造血干细胞癌变。
又如，t(8;21)(q22;q22)易位（形成RUNX1-RUNX1T1融合基因）与AML伴成熟型，t(15;17)(q22;q22)易位（形成PML-RARα融合基因）与APL的发生有关等。详见卢兴国、叶向军等编著人民卫生出版社2013年出版的《白血病诊断学》。
这些疾病，可通过细胞遗传学技术发现染色体的易位而确定，确定突变基因则需采用细胞分子遗传学技术或分子学检测技术。
血液病中，种类最多的遗传病是血友病和遗传性溶血性贫血，它们属于单基因遗传病，基因突变导致蛋白的分子异常或酶的减少或缺乏是这类病的病因基础。对这类病的诊断来说，已被克隆了致病基因者就能采用分子遗传学方法检出突变基因，并作出可靠的诊断。详见叶向军、卢兴国主编人民卫生出版社2015年出版的《血液病分子诊断学》。
二、血液肿瘤染色体数目和结构异常
按染色体序号（1~22，X，Y），总结常见于大类血液肿瘤的染色体异常见表1。
表1 血液肿瘤染色体异常
畸变类型
血液肿瘤
t(1;2)(p36;p21)
MDS、T-ALL
t(1;3)(p36;q21)
先前有MDS的AML、ALL、MDS
t(1;3)(p32;p21)
T-ALL
t(1;5)(p32;q31)
T-ALL
t(1;6)(p36;p21)
MDS、AML
t(1;7)(p11;p11)
MPN、MDS、AML
t(1;7)(p32;q34)
T-ALL
t(1;7)(p36;q34)
AML
t(1;11)(p23;q23)
ALL-L1和L2
t(1;11)( q21;q23)
ALL-L1和L2
t(1;11)(p32;q23)
ALL-L1和L2，AML-M4、M5
t(1;14)(p32;q11)
T-ALL
t(1;14)(p22;q32)
MALT淋巴瘤
t(1;14)(q21;q32)
ALL、淋巴瘤
t(1;16)(p31;q24)
红白血病
t(1;17)(p11;p11)
CML急变
t(1;17)(p36;q21)
AML
t(1;19)(q23;p13.3) /der(19)t(1;19)(q23;p13.3)
前B-ALL
t(1;21)(p36;q22)
t-AML
t(1;22)(p13.3;q13.3)
非唐氏综合征急性巨核细胞白血病
t(1;22)(q21;q11)
NHL和ALL
inv(2)
ALCL
t(2;3)(p12;q27)
DLBCL
t(2;3)(p21-23;q26)
AML，有巨核系病态造血
t(2;3)(p23;q21)
ALCL
t(2;5)(p23;q35)
ALCL
t(2;8)(p12;q24)
Burkitt淋巴瘤、ALL-L3
t(2;11) (p21; q23）
MDS、AML-MRC
t(2;11) (q31; p15）
AML-M4
t(2;11) (q37; q23）
t-AML
t(2;14)(p13;q32)
CLL
t(2;17)(p23;q23)
ALK+DLBCL
t(2;17)(p23;q25)
ALK+DLBCL
t(2;22)(p23;q11.2)
ALCL
+3
浆细胞骨髓瘤、ATLL
inv3(q21.3q26.2)/ t(3;3)(q21.3;q26.2)
AML、MDS
ins(3;3)(q26;q21~q26)
AML、MDS、MPN
del(3)(p13)
B-PLL
t(3;1)(q26;q22)
MPN
t(3;5)(q25;q35)
AML-MRC（巨核系病态造血）、MDS
t(3;12)(q26;p13)
AML-MRC（巨核系病态造血）、MDS
t(3;14)(p21;q32)
淋巴瘤
t(3;17)(q26;q22)
MPN
t(3;21)(q26;q22)
t-AML、AML-MRC
+4
原发的AML-M0、M1
t(4;11)(q21;q23)
ALL-L1和L2、AML-M4和M5
t(4;12)(q12; p13)
AML-M0、M1
t(4;14)(p16.3;q32)
浆细胞骨髓瘤
+5
浆细胞骨髓瘤
-5
MDS、AML
del(5q)
MDS、AML、
t(5;9)(q22;q34)
ALL
t(5;11)(q31;q23)
AML-M4、M5
t(5;11)(q35; p15)
原发AML-M4、M5
t(5;12)(q32;p13.2)
CMML
t(5;14)(q31.1;q32.3)
B-ALL
t(5;14)(q35;q32)
T-ALL
t(5;17)(q22;q12)
AML-M3（APL）
t(5;17)(q32;q12)
APL变异型
t(5;17)(q35;q21)
APL变异型，无Auer小体
del(6)(p24-p23)
T细胞淋巴瘤
del(6q)
FL、CLL、DLBCL、MZL、T/NK细胞白血病/淋巴瘤、ALL
del(6)(q15q21)
ATLL、B-PLL
del(6)(q23q25)
ALL
t(6;9)(p22;q34.1)
原发AML-M2
t(6;11)(q27;q23)
原发AML-M4、M5
t(6;12)(q15;q16)
B-PLL
t(6;12)(q15;p13)
B-PLL
t(6;14)(p22;q32)
浆细胞骨髓瘤
t(6;14)(p25;q32)
浆细胞骨髓瘤
-7/del(7q)
AML、MDS、ALL、MPN、SMZBL、淋巴浆细胞淋巴瘤、CLL/SLL
+7
浆细胞骨髓瘤
i (7q)
肝脾gdT-细胞淋巴瘤
inv(7)(p15q34)/t(7;7)(p15;q34)
T-ALL
t(7;11)(p15;p15)
原发AML-M2
t(7;12)(q36;p13)
AML-M0、M1
+8
AML、CML急变
inv(8)(p11q13)
AML
t(8;9)(p11;q34)
MPN
t(8;14)(q22;q32)
淋巴瘤
t(8;14)(q24.1;q32.3)
Burkitt淋巴瘤、ALL-L3
t(8;16)(p11;p13)
AML
t(8;21)(q22;q22)
AML-M2
t(8;22)( p11;q13)
AML
t(8;22)(q24;q11)
淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、ALL-L3
del(9q)
AML
del(9p)
ALL、CML急变期、MCL、DLBCL
+9
PV、浆细胞骨髓瘤
t(9;11)(p21.3;q23.3)
AML-M4、M5
t(9;14)(p13;q32)
浆细胞骨髓瘤
t (9;22)(q34;q11)
CML、ALL、AML
+10
AML-M0、M1
t(10;11)(p12;q14)
AML-M0、M1
t(10;11)(q21;q23)
原发AML-M4、M5
t(10;14)(q24;q11)
T-ALL
t(10;16)(q22;p13)
AML-M4、M5
+11
AML-M1、M2、MDS、浆细胞骨髓瘤
inv(11)(p15q22)
MDS、AML、CML进展
del(11q)
CLL、MCL、DLBCL、AML、MDS、
ALL、MPN、T-PLL
11q+
AML-M0、M1
t(11;12)(p15;p13)
非唐氏综合征急性巨核细胞白血病
t(11;12)(p15;q13)
AML-M2
t(11;14)(p13;q13)
T-ALL
t(11;14)(q13.3;q32.3)
淋巴瘤、CLL、浆细胞骨髓瘤/PCL
t(11;14)(q23;q32)
ALL-L1和L2
t(11;16)(q23;p13)
t-AML、AML-M4、M5
t(11;17)(q23;q12)
AML-M4、M5
t(11;17)(q23;q21)
APL变异型
t(11;17)(q23;q25)
AML-M4、M5
t(11;19)(q23;p13.1)
ALL-L1和L2
t(11;19)(q23;p13.3)
ALL-L1和L2
t(11;20)(p15;q12)
AML-M2、t-AML
t(11;22)(q23; q11)
AML-M4
t(11;22)(q24;q12)
浆细胞骨髓瘤
del(12p)
MPN、ALL、MDS、AML、DLBCL、
非霍奇金淋巴瘤
inv(12)
MDS、AML、ALL、MPN、淋巴瘤、CML
急变
dup(12)(q13-q22)
淋巴瘤
+12
MCL、CLL、FL、边缘区B细胞淋巴瘤
t(12;21)(p13.2;q22.1)
B-ALL
t(12;22)(p13;q12)
AML
+13
AML-M0
del(13q)/-13
MPN、MCL、浆细胞骨髓瘤
t(13;14)(q22;q32)
CLL
del(14)(q22-q32)
HCL
inv(14)(q11q32)
T-PLL
t(14;14)(q11;q12;q23)
ATLL
t(14;16)(q32;q22-23)
浆细胞骨髓瘤
t(14;17)(q32;q23)
CLL
t(14;18)(q32.3;q21.3)
淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤
t(14;19)(q32;q13)
CLL
t(15;17)(q22;q21)
APL及其变异型
del(16)(q22)
AML-M4Eo、M4
inv(16)(p13.1q22)/t(16;16)(p13.1;q22) *
AML-M4Eo、CML
inv(16)(p13q24)
非唐氏综合征急性巨核细胞白血病
t(16;16)(p13;q22)
AML-M4、M4Eo
t(16;21)(p11;q22)
AML-M2、M1
t(16;21)(q24;q22)
t-AML
del(17p) /-17
B/T细胞淋巴瘤、CLL、MDS、AML、
CML进展
i(17)
CML急变、MDS、AML、淋巴瘤、CLL
del(20q)
AML、MDS、MPN
+21
ALL-L1和L2、AML
+22
AML
t(X;2)
ALCL
t(X;6)( p11;q23)
急性嗜碱性粒细胞白血病
t(X;7)(q28;q35)
T-PLL
t(X;11)
AML、T-ALL
t(X;14)(q28;q11.2)
T-PLL
-Y
AML
t(Y;1)(q12;q12)
MDS
急性白血病多为FAB分类。AML为急性髓细胞白血病，MPN为骨髓增殖性肿瘤，CML为慢性粒细胞白血病，ALL为急性淋巴细胞白血病，T-ALL为原始T细胞淋巴细胞白血病，B-ALL为原始B细胞白血病，CLL为慢性淋巴细胞白血病，B-PLL为B幼淋巴细胞白血病，ATLL为成人T细胞白血病/淋巴瘤，T-PLL为T幼淋巴细胞白血病，HCL为多毛细胞白血病，PCL为浆细胞白血病，CMML为慢性粒单细
胞白血病，PCL为浆细胞白血病
需要进一步了解相关内容，可以参考卢兴国、叶向军等编著的相关专著。
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