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Z
女士，家有多名癌症患者。
2005年，母亲45岁，结肠癌，手术、化疗；
2006年，舅舅50岁，也被诊断为肠癌；
2009年，母亲又查出子宫内膜癌，手术、化疗；
2013年，母亲去世；
2015年，弟弟33岁，结肠癌，手术、化疗……
今年，Z女士终于没有逃脱这一劫难。肠镜检查结果：右半结肠癌。
然而，不同于以往得癌的家人立刻就被送去手术或化疗，这次，医生在充分了解Z女士的家族史后建议她做了一项结直肠癌多基因的检查，“一次性检测多个与结直肠癌发生、治疗或预后有关的癌基因的变化情况，帮助我们给您制定未来的治疗方案，以及评估您其他健康家人的遗传风险。”是医生对这个检查的解释。
半个月后，Z女士收到了这样一张报告。
Z女士的医生对她逐项解释了结果的意义，令Z女士无比惊讶的是，仅仅通过对她肠镜所取的病理组织半个月的检查，竟可以提供如此多的信息！而这些信息无不昭示着结直肠癌诊断和治疗理念在这些年中因为基因检测的发展而发生的翻天覆地的变革！
1
指导靶向药物的选择
Z女士的肿瘤样本中共检测到14个基因的16个基因变异。其中，3个基因的变异与靶向药物相关，KRAS、FBXW7、APC。提示该患者并非EGFR单抗西妥昔单抗、帕尼单抗的获益人群。
KRAS基因是表皮生长因子（EGFR）的下游信号通路的重要效应分子，其在肠癌中的突变频率高达35~45%，是结直肠癌形成过程中的早期事件，且原发灶和转移灶基因状态之间具有很强的一致性。针对该基因的靶向治疗（MEK抑制剂曲美替尼、司美替尼等）目前还只是一个美丽的梦。直接抑制KRAS蛋白也很困难，一是因为KRAS蛋白和GTP结合的比较紧密，且二者经常处于一种结合状态；二是KRAS的活性位点缺乏像口袋一样的药物结合区域。
但是，KRAS基因检测却可以指导临床对EGFR靶向药物的选择，KRAS基因状态是晚期结直肠癌患者是否能从靶向EGFR的单抗如西妥昔单抗、帕尼单抗获益的重要预测因子。KRAS突变后编码的异常蛋白不受上游EGFR信号调控并启动下游信号转导，从而导致EGFR抑制剂西妥昔单抗、帕尼单抗治疗无效。因此，NCCN指南推荐，含西妥昔单抗或帕尼单抗的用药方案仅用于KRAS/NRAS基因野生型患者。
此外，KRAS突变还是西妥昔单抗、帕尼单抗常见的耐药突变。有文献报道，西妥昔单抗的长期治疗可导致KRAS突变的产生，但停药后，这一耐药突变也会慢慢消退，肿瘤细胞变得重新对EGFR单抗药物敏感[1]。
Z女士的基因检测还发现了FBXW7和APC基因突变。针对前者的依维莫司、替西罗莫司等，以及针对APC的PRI-724等目前尚处在临床试验早期阶段。
2
预测免疫治疗敏感性
Z女士肿瘤样本中还检测到下图的突变结果：两种错配修复基因（MMR）MLH1和MSH2突变，以及微卫星高度不稳定（MSI-H），这个结果提示患者对PD-1免疫检查点抑制剂Pembrolizumab、Nivolumab治疗敏感，是这两类药物的适用人群。
众所周知，以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂为攻克肿瘤带来了希望，但是，PD-1单抗在结直肠癌的尝试却一度陷入困境。为什么所向披靡的PD-1单抗在结直肠癌中铩羽而归？
后续研究终于发现，PD-1单抗在一部分具有独特分子特征的结直肠癌患者中有疗效，即错配修复缺陷（dMMR）/MSI-H患者，尽管这类患者在全部结直肠癌患者中仅占3.5-5%。
现已发现，dMMR/ MSI-H的结直肠癌患者有其独特的临床病理特征：双峰年龄分布，＜40岁或＞70岁多见，右半结肠常见（85%），肿瘤分化差、黏液腺癌及印戒细胞癌多见，异质性明显、肿瘤浸润性淋巴细胞多见，早期多见。这一成果将结直肠癌精准治疗又向前推进了一大步，在尚处于起步的免疫治疗领域首次实现了精准。
2017年5月23日，美国FDA批准PD-1单抗用于治疗MSI-H/dMMR亚型的实体瘤患者。这意味着只有具备这一亚型，无论何种实体瘤均可从PD-1单抗治疗获益。或许，免疫治疗的精准化由此拉开了帷幕。
3
遗传筛查和风险评估
鉴于Z女士家中有多名癌症患者，医生怀疑其癌症具有遗传性特征。而这项基因检测证实了医生的推测。Z女士携带MLH1突变，结合其家族史等，是典型的林奇综合征（Lynch综合征）表现。
Lynch综合征
Lynch综合征是一类最常见的遗传性结肠癌易感综合征，有明显的家族聚集性。与通常的癌症发病相比，一般发病年龄比较轻，而且病情进展比较快，lynch综合征病人的一个微小的结肠腺瘤只需2~3年时间即可形成结肠癌，而散发性结肠癌需要6~10年时间。
Lynch综合征患者，MMR突变个体的相关肿瘤患病率随年龄增加而升高。即使成功切除结肠部位的原发肿瘤后，也存在再发其他原发肿瘤的风险，如子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、肝胆癌、小肠癌、中枢神经系统肿瘤、肾盂及输尿管癌，据文献报道，54%~61%的患者会发生第二种原发肿瘤，15%~23% 的患者会发生三种或更多的原发肿瘤。所以Z女士后续的随诊中应密切监测身体其他部位的患癌风险。
对于确诊的Lynch综合征，还需关注其亲属，通过基因检测，对亲属中的突变携带者和非突变携带者采取不同的监控随访计划。虽然MMR基因的突变是没有热点的，但是在一个Lynch综合征家系中，突变往往是固定的。一个家系中首位被诊断的患者被叫做“先证者”，利用先证者的MMR基因种系突变位点可以对亲属进行种系突变位点检测来提供遗传咨询及风险评估。
在本病例中，Z女士携带的MLH1胚系致病突变，很可能由其母亲遗传而来，且遗传给子女的概率为50%，其子女携带者罹患肿瘤的风险也将大大增加。
对于Lynch综合征患者亲属的筛查，NCCN指南建议[2]在20~25 岁开始肠镜检查，且每1~2年检查1次。
基因携带机体全部的遗传信息。随着基因检测技术的提升和扩大应用，其正在结直肠癌的诊断、治疗、随访等多个环节发挥越来越重要的作用，将为我们的临床决策提供精准指导。进行单个基因检测非常费时费力，而且结直肠癌的发生发展过程中涉及数百种基因的改变，因此，最好是能将全部相关基因做出一个panel，便于检测。
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