来源丨国信证券
整理丨玛丽莲西米露
最近几年，医学界最热的词语无疑是“精准医疗”，以靶向药物和免疫药物为代表的新一代药物正在改变包括癌症在内的多种疑难疾病的治疗观念。尤其是抗体类药物，更是在肿瘤治疗等多个领域大放异彩。单抗药靶向明确，研发风险小，占据全球药物市场销售额top10半壁江山。目前，国内市场处于起步阶段，企业快速成长，进口替代尚未开始。
单抗类药物研发风险低，技术壁垒高
抗原是指能激发有机体产生特异性反应的物质，其表面一般有多种特异的分子结构，被称为抗原表位。有机体的B细胞识别特定的表位后可产生能与抗原特异结合的免疫球蛋白分子——抗体。一般不同基因型的B细胞识别不同的抗原表位，从而产生不同类型的抗体。
单克隆抗体是指由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅识别某一特定抗原表位的抗体。单克隆抗体技术起源于1975年的杂交瘤技术，它使大量制备均一的单抗成为可能，但由于人抗鼠抗体反应，单抗类药物发展缓慢。直至20世纪末21世纪初，基因工程技术的发展使得抗体人源化逐渐实现，单抗药物得以迅速发展。
单抗类药物作为靶向治疗药物，能针对特定靶点进行精准治疗，一般通过与细胞膜表面受体分子特异性结合，达到治疗疾病的目的，而这些靶点一般只在病变细胞表面存在，健康细胞很少表达或者不表达。
作为靶向药物，单抗类药物属于大分子蛋白，与小分子靶向药物异同点主要表现为以下几点：
如下表所示，单抗类药物的发展主要经历了四个阶段，分别为鼠源性单克隆抗体、人鼠嵌合单克隆抗体、人源化单克隆抗体和全人源单克隆抗体。
海外单抗药蓬勃发展
根据EvaluatePharma数据统计，1997年至2015年，全球单抗行业一直保持较高增速，1997年单抗药销售额仅3.1亿美元，而到2015年全球销售额已达916.3亿美元。其中21世纪初由于重磅产品陆续上市，单抗药增速高于20%，2008年后行业增速逐渐放缓，2010-2015五年复合增长率11.42%，但仍高于全球医药行业5%-6%的增速水平。
从适应症分布看，以癌症和免疫疾病为主，针对这两个疾病领域的抗体共有60个，占总数的82.2%；感染、心血管疾病也有涉及，共有7个抗体；另有6个抗体用于治疗骨科疾病、眼科疾病、罕见病等。未来随着基础研究的深入、临床试验的突破等，单克隆抗体药物对癌症和免疫疾病以外其他领域的渗透会越来越多。
在销售额方面，一共有5个单抗药物和1个单抗融合蛋白药物进入2016年榜单，销售额均在60亿美元以上，其中阿达木单抗以165亿美元的销售额位居第一。单抗类药物占据全球药物市场销售额top10半壁江山。
根据EvaluatePharma预测，阿达木单抗2022年仍将维持龙头地位，而英夫利昔单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗和曲妥珠单抗由于激烈的市场竞争和生物类似药陆续上市而逐渐失去市场竞争力。以PD-1为靶点的单抗药物Opdivo和Keytruda则将凭借良好的治疗效果和多适应带来的广阔市场空间迅速放量，销售额有望逼近100亿美元，有望开创下一个单抗时代。
PD-1是一类程序化死亡因子，主要位于免疫细胞T细胞表面的受体蛋白，PD-L1是程序性死亡受体-配体1，在20%~50%的肿瘤细胞中表达，PD-1与PD-L1结合，肿瘤细胞表面PD-L1可以传导抑制性的信号，减低T细胞的增生，从而避免肿瘤细胞被人体免疫系统识别。PD-1/L1单抗药物可以通过竞争性结合PD-1受体或PD-L1从而恢复T细胞对肿瘤细胞的识别，并消灭肿瘤细胞。
目前全球市场共有5款PD-1/L1药物获批上市，其中BMS的Opdivo和MSD的Keytruda上市时间较早，均在2014年，而另外三款药物都在2016年以后上市。
PD-1/PD-L1药物属于肿瘤免疫治疗，目前在多种肿瘤治疗中均表现出良好临床应答率。从获批适应症来看，默沙东的Keytruda和BMS的Opdivo均表现出广谱抗肿瘤性，分别获批了8种和7种适应症，其销售额也随着适应症增加迅速提升。Opdivo2016年全球销售额已达47亿美元，未来有望超百亿美元，Keytruda销售额也增长迅速。
目前PD-1/PD-L1药物仍处于临床研究观察阶段，Clinical Trials登记在册的PD-1/L1相关临床试验已超400个。治疗方案主要为二线、三线方案，一线治疗非小细胞肺癌和黑色素瘤的临床试验也在进行中。对于PD-1/L1药物仍需结合其临床进展，谨慎评估其有效性和安全性。同时联合用药将成为单抗未来的主要用药趋势。
从Clinical Trials登记在册的临床研究数据来看，大部分单抗药物处于临床早期阶段，分别有528和702个项目处于临床I期、II期，进入III期的单抗药数量176个，相对较少。由单抗药物研发周期6~10年看，未来10年将有较多单抗药物陆续获批上市。
其中，美国是单抗药物临床研究主要基地，中国位列第三。美国本土目前共有942个临床在研项目，欧洲紧随其后有285个在研项目。中国包括台湾和香港在内，目前共有93个在研项目，是全球主要单抗药物临床研究基地之一。
从销售额占比来看，适应症主要为肿瘤和自身免疫疾病，分别占比为 40%、38%。
以肿瘤为适应症的单抗药物
此类药物主要作用分为激活内源免疫系统消灭癌细胞和抑制肿瘤细胞生长增殖两类。前者主要靶点为PD-1、PD-L1、CD20等，其药物通过解除癌细胞对免疫细胞的抑制作用，从而达到杀伤癌细胞的目的；后者靶点主要为EGFR、HER2、VEGF等，其药物通过阻止癌细胞生长或阻止供应癌细胞养分的血管生长，从而达到消灭肿瘤细胞的目的。与其他类型抗肿瘤药物相比，单抗类肿瘤药物具有以下临床优势：
（1）靶向治疗，精确锁定癌变细胞并选择性地攻击或抑制肿瘤细胞生长，从而治疗目的；
（2）有效延长肿瘤患者生存时间；
（3）相对副作用更小。
目前单抗类抗肿瘤靶向药物中“重磅炸弹”主要为利妥昔单抗、曲妥珠单抗和西妥昔单抗，同时PD-1类单抗因为适应症广泛，疗效卓越，市场竞争力强劲，未来前景广阔。
以自身免疫性疾病为适应症的单抗药物
单抗类药物中从药物靶点看，TNF-α是其中最成功的，此类单抗类药物销售额占比达31%，此类药物靶点目前对应的药物主要是自身免疫类药物，相应药物英夫利昔单抗、阿达木单抗销售额均进入全球前十强。
在自身免疫疾病类单抗中，除TNF-α靶点外，IL-6、IL-17等调节炎症性反应的细胞因子靶点也颇受欢迎。
抗体Fc融合蛋白药物市场前景广阔
抗体Fc融合蛋白是指利用基因工程技术，将具有生物学活性的功能蛋白分子与抗体Fc片段融合而产生的新型蛋白，其中功能蛋白可以特异性结合目标靶位，而Fc受体可以有效延长药物半衰期并提高药物稳定性。目前市场上共批准11个抗体Fc融合蛋白药物（不包括生物类似药、凝血因子），由于其功能分子不同，药物的作用机制和适应症类型也大相径庭，销量较高的药物主要有依那西普和阿柏西普两种。
依那西普
全球首个融合蛋白药物。依那西普于1998年11月被FDA获批上市，是世界上首个应用于类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的TNF抑制剂。目前依那西普在美国已获批5种适应症：类风湿性关节炎（RA）、斑块型银屑病（PsO）、银屑病关节炎（PsA）、强直性脊柱炎（AS）及幼年特发性关节炎（JIA）。
从治疗效果看，依那西普对于类风湿性关节炎有显著的疗效，能有效减轻患者症状、延缓疾病进程，改善运动功能。从ACR20指标看，依那西普与安慰剂和传统药物甲氨蝶呤（MTX）相比显著有效。
受生物类似药上市影响，美国以外地区销售额同比下滑。目前欧洲已有三星的Benepali上市销售，其他非规范市场也有诸多仿制药上市销售，市场份额受到较大影响。美国市场生物类似药影响暂时较小，但随着Sandoz的类似药Erelzi未来上市销售，依那西普市场份额将受仿制药影响。
阿柏西普
阿柏西普于2011年获批新生血管(湿)年龄相关黄斑变性（AMD），上市后由于药物有效性和安全性均头对头打败同类竞品雷珠单抗，同时使用剂量更少，频次更低，其销售数据表现卓越。阿柏西普有效性差异主要在于雷珠单抗的高度特异性使其只能与VEGF的一个亚型VEGF-A结合，而不表现出对VEGF-B和胎盘生长因子（PlGF）的亲和力，而阿柏西普可以结合VEGF-A、VEGF-B、PIGF，作用靶点更多，疗效更持久。
阿柏西普近年来销售额继续保持高速稳定增长，同时随着药品适应症范围扩大以及新兴市场开拓，药物内生增长力充足。目前国内同类竞品康柏西普（康弘药业）已获FDA批准在海外进行III期临床试验，未来有望抢占阿柏西普海外市场。
双特异性抗体、ADC抗体偶联药物
尚处于探索阶段
双特异性抗体是指能一次结合多种不同抗原的抗体分子。该类药物由于下游生产环节难度较大，总体推进程度缓慢，同时已上市产品市场表现一般，较大程度上打击了双特异性抗体的研发热情，多个在研产品研发进程已搁臵，未来前景较为不明确。
抗体偶联药物（ADC药物）由单克隆抗体和强效毒性药物通过生物活性连接器（linker）偶联而成。目前共有3个药物上市，分布为武田的Adcetris、罗氏的Kadcyla和辉瑞的Mylotarg。全球约有56个ADC药物处于临床开发阶段，其中25%处于II/III期临床，根据Research&Markets估算，未来10年内预计将有7-10个ADC新药上市。
从市场表现而言，ADC药物较双特异性抗体更为亮眼，罗氏的Kadcyla在曲妥珠单抗的基础上进行改造，2016年销售额达到8.43亿美元。而Adcetris销售额也达到5.44亿美元。
国内蓝海，蓄势待发
2015年国内单抗药物销售市场仅75亿元，增速为22.3%。未来随着医保对于单抗药物的覆盖加大以及国内单抗产业的发展，市场将继续维持高速增长，据预测，2020年国内单抗市场有望达到280亿元。
相应的，随着企业快速增长，产品申报数也逐年增加。截止2017年上半年，国内从事单抗研发生产的企业已达277家，申报产品数累计已达189个，未来单抗产品之间将产生激烈竞争，真正有研发能力和生产能力的企业有望突出重围。
目前国内市场共有6个国产单抗、10个进口单抗药物以及6个融合蛋白药物获批上市，总体获批数量较少。国内产品中有3个为鼠源单抗，副作用较大，已基本退出市场。从PDB数据库来看，国产单抗目前仅美妥昔单抗和尼妥珠单抗还在销售中，2016年销售额分别为109万和1.64亿，尼妥珠单抗销售规模较大。总体而言，目前国内单抗市场基本被进口产品垄断。
未来5年内，单抗类明星产品将陆续面临专利到期，而生物仿制药市场也将成为群雄逐鹿的热门领域。目前在欧盟、美国已过期的四个单抗产品已有仿制药获批上市，开始瓜分原研市场份额。而在非规范市场，已经有多款仿制药上市销售，例如利妥昔单抗，虽然规范市场仅Truxima获批，但其在非规范市场已面临巨大的仿制药冲击风险。
Remicade的仿制药Inflectra在2014年欧盟上市后，凭借价格优势，销售金额迅速上升，2016年已达1.92亿美元的销售额，欧洲地区市占率达20%以上。可见单抗生物类似药未来有巨大市场空间，一旦成功上市，将迅速放量。
一般来说，单抗生物类似药上市后药价下降10%~30%左右，降幅相对较小。由于产能和技术水平限制，现阶段单抗生物类似物药企业并不会像化药仿制药企业一样数目众多，从而暂时不会进入低价恶性竞争阶段，总体而言竞争格局较好。
就现有重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白类产品而言，国产三生国健的益赛普、上海赛金的强克、海正药业的安百诺同一品规价格差别不大，可见生物类似物目前在国内定价较好。但如果有技术能力的企业产能大幅扩张，且集中在同一靶点，价格将较难维持。
从研发角度来看，截止至2017年12月，共有179个企业申请单抗和Fc抗体融合蛋白临床试验，热门靶点VEGF、TNF-α、EGFR、CD20、HER2、PD-1/L1等研发扎堆，明星产品贝伐珠单抗、阿达木单抗、西妥昔单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗生物类似药品种多。
目前国内单抗企业已经涌现一批佼佼者，其产能水平、研发实力和在研产品数量都可圈可点。如下图所示，齐鲁制药单抗类药物最多，共有12个在研产品，海正药业、复宏汉霖、信达生物等紧随其后。
随着国内企业研发和创新水平的不断提升，目前已有部分企业开始在海外单抗药物布局。目前，CFDA 已开放海外数据临床申请通道，在海外获批的企业未来有望出口转内销，并缩减审批程序。此外，部分国内企业如百济神州、科伦药业、誉衡药业等先后将自身的免疫检查点抑制剂项目授权给国外企业，可见国内企业在单抗研发领域研发实力也得到国际认可。
按适应症各类单抗药物国内市场分析
国内单抗药主要获批适应症为抗肿瘤、类风湿关节炎和其他，其中肿瘤类市场规模最大。
抗肿瘤药
国内抗肿瘤药市场容量大，但用药结构较为落后，目前仍以抗代谢药和植物药为主，合计占比40%左右，靶向类用药规模较小。从用药趋势来看，靶向类药物特别是单抗类药物市场占比正逐渐增大，从2012年的10.21%增长至2017H1的12.69%，传统植物药、抗代谢药以及铂化合物类药物市场份额则逐渐缩小。随着内资企业单抗类肿瘤药研发管线延伸，医保控费和医保（谈判）目录调整等政策推动，肿瘤用药市场将逐渐向效果更好、副作用更小的靶向小分子和单抗类药物倾斜。
国内肿瘤类单抗药物包括4个进口产品利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和1个国内产品尼妥珠单抗。利妥昔单抗销售规模最大，而且增速比较快，2016年样本医院销售额达9.43亿元。曲妥珠单抗也具有较好的市场格局，而国内产品尼妥珠单抗近年来销售规模稍有波动，但总体保持稳定，样本医院销售额在1.5亿元左右。
类风湿类关节炎（RA）药物
全球抗风湿药全球销售总额2014年达411亿美元，目前主要由生物制品主导，其中阿达木单抗和英夫利昔单抗为市场龙头产品。而国内RA药物市场总体规模相对较小，根据中康资讯数据2015年达574亿元，其中中成药占比超过35%，化学药在41%，生物药在37%左右，与国外单抗药物在类风湿关节炎市场中叱诧风云相差巨大。英夫利昔单抗销售规模较大，2016年PDB样本医院销售额1.24亿元，而托珠单抗和阿达木单抗销售额仅在千万元级别，三个单抗药物市场表现与海外相比均不甚理想。
类风湿类关节炎整体市场规模相较于海外较小，单抗类RA药物在国内水土不服的主要原因在于：
（1）类风湿性关节炎是病程长、疾病进展缓慢的进行性自身免疫性疾病，不危及生命但影响生活质量，此类药物需要长期反复用药，而恶心肿瘤疾病进展相对快且危及生命，因此患者对用药需求刚性较肿瘤药弱。
（2）类风湿性关节炎按标准剂量计算，单抗药物月均费用1万元左右，而传统药物甲氨蝶呤只需20元不到，同时类风湿关节炎需反复用药，因此如果没有医保支持，经济能力一般的患者较难接受单抗类药物。
抗体Fc融合蛋白类药物
益赛普性价比佳，国内最早上市。由下表可见，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白类中，进口产品依那西普中标价最高，且并未纳入医保。三生国健益赛普上市时间最早，且价格相对便宜，因此性价比较佳。上海赛金的强克和海正药业的安佰诺由于上市时间较晚，失去先发优势，目前销售额较低。
注：本文根据国信证券单抗行业专题研究报告《拥抱蓝海，风起“抗”林》整理
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