金恺睿，俞晓立
复旦大学附属肿瘤医院
复旦大学上海医学院
新辅助内分泌治疗作为新辅助化疗的一种安全有效的替代和补充，正被越来越多地应用于激素受体阳性的局部晚期乳腺癌患者中。但新辅助内分泌治疗在适应患者的筛选、疗效、预后的评判及治疗规范等方面仍存在诸多争议。现从新辅助内分泌治疗与新辅助化疗的比较、不同新辅助内分泌药物的比较、新辅助内分泌治疗的疗程、新辅助内分泌治疗联合化疗或靶向药物、新辅助内分泌治疗疗效、预后的评判及新辅助内分泌治疗后的辅助放疗指征等方面总结新辅助内分泌治疗的现状和进展。
原文参见：中国癌症杂志. 2018;28(7):538-544.
通讯作者：俞晓立，stephanieyxl@hotmail.com
对于局部晚期乳腺癌患者，新辅助化疗联合后续手术治疗为标准治疗方案。然而，有研究表明，在雌激素受体阳性的乳腺癌患者中，肿瘤对新辅助化疗的缓解率较低【1-2】。内分泌治疗已被广泛用于雌激素受体阳性乳腺癌的术后辅助全身治疗及晚期乳腺癌的治疗，有研究尝试将内分泌治疗作为初始治疗应用于不适合接受其他治疗的老年乳腺癌患者，其中一部分乳腺癌患者的肿瘤得到了长期控制【3-5】。近期一项综述显示，接受初始内分泌治疗与手术的雌激素受体阳性老年乳腺癌患者的总生存率并无明显差异【6】。这些研究初步显示了内分泌治疗作为雌激素受体阳性乳腺癌初始治疗的可能性。
1 新辅助内分泌治疗与新辅助化疗的比较
一项Ⅱ期随机临床研究入组了239例雌激素受体或孕激素受体阳性的绝经患者，118例接受术前4程多柔比星＋紫杉醇方案化疗，其余接受依西美坦或阿那曲唑治疗3个月。两组的临床缓解率、超声缓解率、磁共振缓解率及病理完全缓解率均无明显差异，而新辅助内分泌治疗组行保乳手术的比例高于新辅助化疗组，但差异无统计学意义（33%比24%，P=0.058）【7】。另一项小规模随机Ⅱ期临床研究GEICAM/2006-03将95例雌激素受体阳性、孕激素受体阳性及人表皮生长因子受体-2（HER2）阴性乳腺癌患者随机分为新辅助化疗组（4个周期表多柔比星＋环磷酰胺序贯4个周期多西他赛）及24周依西美坦新辅助内分泌治疗组（绝经前患者联合戈舍瑞林），结果显示，化疗组的临床缓解率稍优于内分泌治疗组，但差异无统计学意义（66%比48%，P=0.075）。亚组分析显示，未绝经患者（P=0.027）和Ki-67＞10%的患者（P=0.075）更有可能从新辅助化疗中获益，而绝经患者和Ki-67≤10%的患者可从新辅助内分泌治疗中获得与新辅助化疗相似的疗效。新辅助内分泌组发生3～4级不良反应的比例远低于新辅助化疗组（9%比47%）【8】。2008年开始的NEOCENT研究对比了新辅助来曲唑治疗和新辅助化疗（表柔比星＋氟尿嘧啶＋环磷酰胺）在44例绝经后雌激素受体阳性患者中的疗效，结果显示，两组有类似的影像学缓解率（59.1%比54.5%），但该研究由于入组太慢而被提前终止【9】。一项回顾研究也显示，接受新辅助化疗和新辅助内分泌治疗的雌激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者有相似的局部控制率和总生存率【10】。近期一项荟萃分析显示，化疗能够带来较高的病理完全缓解率，而内分泌治疗的优势在于保乳率较高【11】。
在雌激素受体阳性的局部晚期乳腺癌中，新辅助内分泌治疗在肿瘤降期和保乳率方面都能够获得相似的效果。此外，由于新辅助内分泌治疗安全性较高，对于一般情况较差、不能耐受新辅助化疗的患者是一个安全有效的选择。
2 不同药物作为新辅助内分泌治疗药物的疗效比较
辅助内分泌治疗是雌激素受体阳性乳腺癌患者术后标准治疗。他莫昔芬是最早应用于新辅助内分泌治疗的药物，其化学结构与雌激素相似，能够与雌二醇竞争性结合雌激素受体。芳香化酶是外周组织中雄激素转化为雌二醇和雌酮的限速酶，绝经后女性体内的雌激素主要来源于外周组织的芳香化过程。芳香酶抑制剂通过抑制芳香化酶的活性，从而降低绝经后女性体内雌激素水平。ATAC、BIG1-98等随机对照临床研究奠定了芳香酶抑制剂在绝经后雌激素受体阳性乳腺癌患者辅助内分泌治疗中的地位。在新辅助治疗中，几项研究对比了不同内分泌药物对于雌激素受体阳性乳腺癌的疗效。
2.1 他莫昔芬和芳香酶抑制剂的比较
几项临床研究对比了他莫昔芬和芳香酶抑制剂在新辅助治疗中的疗效【12-15,17】（表1）。
表1、他莫昔芬、芳香酶抑制剂新辅助治疗比较临床研究
P024研究：激素受体阳性绝经后（来曲唑154例、他莫昔芬170例，4个月）临床缓解率55%比36%（P<0.001）保乳率45%比35%（P=0.022）
IMPACT研究：雌激素受体阳性绝经后（阿那曲唑113例、他莫昔芬108例、阿那曲唑＋他莫昔芬109例，12周）临床缓解率37%比36%比39%（P=0.87）保乳率44%比31%比24%（P=0.23）
PROACT研究：激素受体阳性绝经后（阿那曲唑228例、他莫昔芬223例，3个月）临床缓解率50.0%比46.2%（P=0.37）保乳率38.1%比29.9%（P=0.11）
STAGE研究：激素受体阳性HER2阴性绝经前（阿那曲唑＋戈舍瑞林98例、他莫昔芬＋戈舍瑞林99例，24周）临床缓解率70.4%比50.5%（P=0.004）保乳率85.7%比67.6%
Semiglazov研究：激素受体阳性绝经后（依西美坦76例、他莫昔芬75例，3个月）临床缓解率76.3%比40.0%（P=0.05）保乳率36.8%比20.0%（P=0.05）
P024的研究对象为324例已绝经的雌激素受体和（或）孕激素受体阳性的局部晚期乳腺癌患者（不适合保乳术），分别接受4个月的来曲唑或他莫昔芬新辅助内分泌治疗，结果显示，来曲唑在通过乳房触诊（P<0.001）、超声（P=0.042）及磁共振（P<0.001）判定的缓解率方面均优于他莫昔芬。在保乳率方面，新辅助来曲唑治疗也比他莫昔芬更有优势（45%比35%，P=0.022）【12】。随后的IMPACT研究入组了330例雌激素受体阳性的已绝经患者，分别接受3个月的阿那曲唑、他莫昔芬及两者联合的新辅助内分泌治疗。3组在肿瘤缓解率（由临床测量及超声判定）及保乳率方面差异均无统计学意义。然而，阿那曲唑治疗组中由外科医师判定的可接受保乳手术的患者比例高于他莫昔芬治疗组（46%比22%，P=0.03）【13】。在PROACT研究中，451例雌激素受体和（或）孕激素受体阳性的已绝经局部晚期乳腺癌患者（不适合保乳术）分别接受阿那曲唑或他莫昔芬3个月的新辅助内分泌治疗（其中部分患者联合新辅助化疗）。2组由临床测量或超声判定的缓解率均无明显差异，但在仅接受内分泌治疗的患者中，阿那曲唑治疗组的保乳率优于他莫昔芬治疗组（43.0%比30.8%，P=0.04）【14】。由Semiglazov等【15】开展的一项研究对比了依西美坦和他莫昔芬作为新辅助内分泌药物的效果，结果显示，接受依西美坦治疗的患者的临床缓解率和保乳率高于接受他莫昔芬治疗的患者（P＜0.05）。一项关于上述研究的荟萃分析显示，新辅助芳香酶抑制剂治疗在临床缓解率（率比=1.29，P=0.002）、超声缓解率（率比=1.29，P=0.002）及磁共振缓解率（率比=1.36，P＜0.001）方面均优于他莫昔芬治疗。而在不良反应方面（包括潮热、恶心及乏力等），芳香酶抑制剂和他莫昔芬无明显差异【16】。
另一项Ⅲ期随机研究STAGE的研究对象为雌激素受体和（或孕激素受体）阳性、HER2阴性的未绝经可手术乳腺癌患者，分别接受24周的术前阿那曲唑或他莫昔芬联合戈舍瑞林治疗。该研究中阿那曲唑联合戈舍瑞林治疗组在通过临床缓解率（P=0.004）、超声缓解率（P=0.027）和磁共振缓解率（P=0.032）方面均优于他莫昔芬联合戈舍瑞林组【17】。值得一提的是，该研究的对象为未绝经患者，在治疗方案中加入戈舍瑞林进行药物去势，获得了较高的肿瘤缓解率，提示新辅助内分泌治疗可以有选择地应用于绝经前患者。
2.2 不同芳香酶抑制剂作为新辅助内分泌药物的比较
目前仅ACOSOG-Z1031研究对比了不同芳香酶抑制剂在新辅助内分泌治疗中的疗效。该研究入组了374例雌激素受体阳性的绝经患者，分别予术前依西美坦、阿那曲唑和来曲唑治疗16周，结果显示，三组的临床缓解率分别为63%、69%和75%。而三组在保乳率和生物学指标（Ki-67阳性率的降低、术前内分泌预后指数方面亦有相似的表现【18】。
上述研究结果显示，芳香酶抑制剂不仅在绝经患者的新辅助治疗中疗效优于他莫昔芬，在未绝经患者中，芳香酶抑制剂联合卵巢抑制药物也能取得较好的疗效，这与芳香酶抑制剂联合卵巢抑制药物在未绝经患者的辅助内分泌治疗中的研究结果相类似【19-20】。而不同芳香酶抑制剂在新辅助内分泌治疗中可能疗效相当。
3 新辅助内分泌治疗的疗程
上述大多数临床研究的新辅助内分泌治疗疗程为3～4个月，但关于新辅助内分泌治疗的最佳疗程时间仍未有定论。一项回顾研究探讨了延长新辅助内分泌治疗可能的获益，将来曲唑作为新辅助内分泌药物用于182例局部晚期的雌激素受体阳性乳腺癌患者，其中63例接受来曲唑治疗超过3个月【21】。延长来曲唑治疗后，肿瘤缓解率从治疗3个月时的69.8%增加至延长治疗后的83.5%，保乳率从60%增加至72%。来曲唑治疗期间少见肿瘤进展。Rusz等【22】对新辅助内分泌治疗46例激素受体阳性、HER2阴性患者1年的疗效进行了回顾性分析，其中3例出现疾病进展，病理完全缓解率为13%，提示长时间的新辅助内分泌治疗可能安全且有效。
几项前瞻研究也探讨了新辅助内分泌治疗的最佳疗程。最早由Krainick-Strobel等【23】报道了33例不适合保乳术的已绝经乳腺癌患者接受术前来曲唑治疗4～8个月，结果显示，治疗4个月时肿瘤中位缩小62.5%，延长疗程后肿瘤中位缩小70.0%。Fontein等【24】也报道了类似的结果，其研究使用依西美坦作为新辅助内分泌药物，治疗3个月时和最终的肿瘤缓解率分别为58.7%和68.3%。另一项前瞻研究入组了70例雌激素受体和（或）孕激素受体阳性的绝经患者，应用术前来曲唑治疗直至肿瘤最大程度缓解。结果显示，肿瘤达到客观缓解的中位时间为3.9个月（95%置信区间：3.3～4.5个月），而达到肿瘤最大程度缓解的中位时间为4.2个月（95%置信区间：4.0～4.5个月）。37.1%的患者在治疗6个月之后才达到肿瘤最大程度缓解【25】。上述研究均提示延长内分泌治疗的疗程可能给患者带来获益。一项前瞻性Ⅳ期临床研究测试了最长达1年的内分泌治疗对于雌激素受体和（或）孕激素受体阳性患者的疗效，该研究入组了146例不适合保乳术的局部晚期乳腺癌患者，应用来曲唑治疗12个月或治疗至肿瘤可进行保乳手术。结果显示，肿瘤退缩至可进行保乳手术的中位时间为7.5个月（95%置信区间：6.3～8.5个月），来曲唑治疗期间仅9例（6.5%）患者出现疾病进展。因此，该研究认为7.5个月的新辅助内分泌治疗可使肿瘤达到最大程度的退缩【26】。而来自Hojo等【27】的研究则发现，术前依西美坦治疗激素受体阳性乳腺癌患者4个月与6个月疗效相当，提示4个月的依西美坦治疗可使保乳率最大化，而延长疗程宜在严密的临床监测下进行。
由于新辅助内分泌治疗不良反应较小，在肿瘤持续缓解的情况下，延长内分泌治疗的时间而达到肿瘤最大缓解可能不失为一个良策。但延长内分泌治疗的时间有可能增加疾病进展的风险【26】，因此内分泌治疗期间需要进行严密随访，并在适当的时机进行手术干预。
4 新辅助内分泌治疗联合化疗或靶向治疗
具有新辅助化疗指征的雌激素受体阳性乳腺癌患者理论上可能从新辅助化疗联合内分泌治疗中获益，但目前关于新辅助化疗联合新辅助内分泌治疗的数据较少。一项回顾研究分析了接受术前新辅助化疗联合或不联合来曲唑治疗（未绝经者联合戈舍瑞林）的雌激素受体阳性乳腺癌患者的疗效及预后，结果显示，联合和不联合来曲唑治疗组的病理完全缓解率分别为5.0%和1.1%，而联合来曲唑治疗组对Ki-67抑制率明显高于单纯化疗组（P=0.003）。在远期预后方面，两组的5年无病生存率分别为78%和41%（风险比=0.46，P=0.0047）【28】。一项小型前瞻性Ⅱ期研究比较了新辅助T-FEC方案化疗联合或不联合内分泌治疗（已绝经患者应用芳香酶抑制剂，未绝经患者联合戈舍瑞林），两组在病理完全缓解率方面未见明显差异，但新辅助联合治疗方案显著缩小了肿瘤体积（P=0.035）【29】。
有研究表明，某些基因的表达可能与雌激素受体阳性患者激素耐药有关【30-31】。因此内分泌治疗联合分子靶向药物可能改善治疗效果。Baselga等【32】对比了术前来曲唑联合或不联合依维莫司（一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂）在雌激素受体阳性乳腺癌患者中的疗效，结果显示，来曲唑联合依维莫司治疗组的临床肿瘤缓解率（P=0.062）和Ki-67下降程度（P＜0.01）均较高。Massarweh等【33】研究了15例雌激素受体阳性患者接受新辅助阿那曲唑、氟维司群联合或不联合吉非替尼治疗，取得较好的效果，并能够明显降低Ki-67的阳性率。但另一项对比新辅助阿那曲唑联合吉非替尼或安慰剂的Ⅱ期临床研究显示，联合吉非替尼并无更好的临床或生物学效应【34】。周期蛋白依赖激酶（CDK）4/6为雌激素受体下游通路分子，能够在雌激素的作用下促进细胞增殖，已有临床研究证实了CDK4/6抑制剂在晚期激素受体阳性乳腺癌中的作用【35】。Curigliano等【36】在小样本人群中对比了术前来曲唑联合或不联合CDK4/6抑制剂瑞波西利对肿瘤细胞增殖的抑制作用，结果显示，来曲唑联合瑞波西利抑制增殖的效果更为显著。另一项Ⅱ期临床研究也显示，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合阿那曲唑对肿瘤细胞增殖的抑制效果强于阿那曲唑单药（87%比26%，P<0.001）【37】。
5 新辅助内分泌治疗疗效及预后的评判
由于新辅助内分泌治疗后的病理完全缓解率一般较低，因此病理完全缓解率不经常用于评价远期预后，一些临床研究尝试探索新辅助内分泌治疗后的预后因素。在IMPACT研究的相关研究中，Dowsett等【38】发现，在新辅助内分泌治疗开始后2周及12周后，阿那曲唑治疗组的Ki-67下降程度大于他莫昔芬治疗组（P=0.004），但在他莫昔芬治疗组和阿那曲唑联合他莫昔芬治疗组间Ki-67的下降程度相似。该结果与三组的治疗效果相吻合。此外，Dowsett等【39】还发现，新辅助内分泌治疗后2周测得Ki-67阳性率较高的患者有着较低的无复发生存率（P=0.004），而基线Ki-67阳性率则与无复发生存率无关。这一结果与大型辅助内分泌治疗的临床研究ATAC的结果相似【40】。近期一项入组4000余例雌激素受体阳性患者的临床研究拟对比术前12周的芳香酶抑制剂与安慰剂治疗，这将是最大规模的探究Ki-67对于长期预后的预测意义的临床研究【41】。
P024研究的多因素分析显示，4个因素是肿瘤复发及肿瘤相关死亡的独立预后因素，包括肿瘤大小、淋巴结状态、雌激素受体状态和Ki-67阳性率，研究者由此建立了术前内分泌预后指数【42】。在IMPACT研究中，在病理完全缓解的患者及pT1N0、术前内分泌预后指数0分的患者中未见复发，进一步证实了术前内分泌预后指数对新辅助内分泌治疗后患者预后的意义，研究者由此认为这些患者可以避免术后辅助化疗【43】。
随着基因检测越来越多地用于临床，关于基因检测用于评价新辅助内分泌治疗的尝试也开始出现。21基因复发风险评分已广泛用于评价激素受体阳性乳腺癌能否从术后辅助化疗中获益【44-45】。Ueno等【46】评价了21基因检测指导新辅助的可行性，结果显示，低复发风险评分者（复发风险评分<11）与高复发风险评分者（复发风险评分>25）相比，对新辅助内分泌治疗的反应率显著较高（59.4%比20.0%，P=0.015）。另一项研究分析了接受新辅助来曲唑治疗的患者的基因谱，建立了以4个基因为基础的疗效预测模型，准确率可达96%【47】。
新辅助内分泌治疗疗效的评判目前仍处于摸索阶段，尚无共识性的指南或推荐。但从上述临床研究中可以看出，激素受体阳性并非判断新辅助内分泌治疗有效性的唯一标准。更多免疫组织化学及基因的检测有助于筛选出真正管腔A样乳腺癌患者，这部分患者可能为新辅助内分泌治疗最合适的人群。
6 新辅助内分泌治疗后的辅助放疗指征
目前对于新辅助内分泌治疗背景下术后辅助放疗的相关资料较少。在Grassadonia等【48】的回顾研究中，对于接受改良根治术的患者，新辅助治疗前及术后具有复发高风险因素（cT3，cN2-3，pN2）的患者接受了术后辅助放疗。而低风险、高龄及具有基础疾病的患者则不接受放疗。对于新辅助治疗后辅助放疗的指征，目前尚无前瞻性证据。新辅助化疗后的局部-区域复发分析显示，化疗前的临床分期、新辅助化疗疗效及化疗后病变残留范围均为局部-区域复发的预测因子【49】，对于具有局部-区域复发高风险因素的患者给予术后辅助放疗或许能够使这部分患者生存获益。2017年圣加仑专家共识也认为决定新辅助化疗后是否进行辅助放疗时需要考虑基线分期及治疗后的病变范围【50】。而对于接受新辅助内分泌治疗的患者，是否接受辅助放疗或许可以参照新辅助化疗后的辅助放疗指征来决定。
7 总结
目前，对于局部晚期的雌激素受体阳性乳腺癌患者，新辅助内分泌治疗作为新辅助化疗的合理替代正被越来越广泛地被认识和接受，一些指南和共识也支持对合适的患者进行新辅助内分泌治疗。2015年圣加仑专家共识认为相比新辅助化疗，绝经后管腔A型患者更适宜行新辅助内分泌治疗，治疗持续时间建议为4～8个月或达到最大缓解【51】。但对于新辅助内分泌治疗仍存在诸多争议。其预后因素及敏感性预测是当今的研究热点，而接受新辅助内分泌治疗的患者的辅助放疗指征也有待更多证据。对于新辅助内分泌治疗不敏感的雌激素受体阳性患者，联合化疗或靶向药物或许是一个选择。
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