我国肝癌发病率高，且我国肝癌中乙肝病毒（HBV）相关肝癌占比非常高。在抗肿瘤治疗的同时，抗病毒治疗已成为乙肝相关肝癌综合治疗的重要组成部分，贯穿肝癌治疗的全过程，覆盖肝癌治疗的全分期。近日，由国际肝胆胰协会中国分会、中国抗癌协会肝癌专业委员会、中国研究型医院学会肝胆胰外科专业委员会和中国研究型医院学会病毒肿瘤学专业委员会共同修订的《乙肝病毒相关肝细胞癌抗病毒治疗中国专家共识（2023版）》[1]（以下简称“共识”）于《中华消化外科杂志》正式发布。新版共识更新了15条推荐意见，现将要点内容整理如下，供读者参考学习。HBV DNA水平与抗癌治疗后短期及长期预后密切相关[2]，HBV相关肝癌抗病毒治疗目标是在肝细胞癌（HCC）综合治疗的基础上，希望通过抗病毒治疗，最大限度的抑制HBV DNA复制，阻止疾病的进展，减少病毒复制引起的肝脏损伤，为HCC治疗提供良好的肝功能基础。对于根治性治疗的肝癌患者，通过有效的抗病毒治疗，可以降低肝癌的复发风险，最终延长 HBV相关肝癌患者的整体生存期。
推荐意见1：对于所有确诊肝癌患者，应常规筛查HBsAg，抗-HBs和抗-HBc。对于HBsAg阳性或抗-HBc阳性患者，应进一步行血清HBV DNA定量检测。（强推荐，证据级别A级）推荐意见2：HBsAg阳性的肝癌患者，无论HBV DNA水平，建议立即启动抗病毒治疗。（强推荐，证据级别A级）推荐意见3：对既往HBV 感染，即抗-HBc阳性、HBsAg阴性的肝癌患者，应密切监测HBsAg、HBV DNA、ALT等指标变化。（弱推荐，证据级别B级）病毒的感染状态与 HCC的短期、长期愈后密切相关，建议所有肝癌患者进行病毒感染状态的筛查，并采用高敏的HBV DNA检测。对于既往感染HBsAg阴性的肝癌患者，可能会出现HBV的再激活，所以应给予密切监测。
目前主要有口服药物核苷核苷酸类药物（NAs）和干扰素药物两种治疗方案，二者各有优缺点[3-6]。口服药物相对简便方便，安全性和耐受性都较好；干扰素也有其优势，它在抗病毒治疗的同时，还有免疫治疗和抗肿瘤的作用，所以这两种药物如何选择或者进行组合，也需要更多的临床证据来进一步充实。
推荐意见4：HBV相关肝癌患者推荐使用一线抗病毒药物ETV、TDF、TAF或TMF。（强推荐，证据级别A）对于病毒的抑制，建议要以最快的速度让病毒达到不可检测的水平，相关研究证实病毒的抑制越快越早，对于肝癌患者的远期预后也越有获益[7]。TMF是我国自主研发的新一代替诺福韦类药物，其疗效好安全性高，被各个指南推荐为一线抗病毒药物[8-10]。
推荐意见5：对于既往或目前接受非一线抗病毒药物治疗的HCC患者，建议换用一线抗病毒药物从而降低耐药风险和/或骨肾损伤风险。含ADV治疗方案的患者建议换用ETV、TAF或TMF治疗。含LAM或LdT治疗方案的患者建议换用TDF、TAF或TMF治疗。（强推荐，证据级别B）对于一线的抗病毒药物，目前临床上使用过程中发现EVT的耐药率较高[11-18]；在TDF与ETV的比较中，一项对1695例患者的回顾性研究表明，TDF组较ETV组患者有更低的HCC复发率[19]；一项全国多中心研究表明，TMF完全抗病毒效力与TDF相当，且ALT复常比例较高，在骨肾安全性方面，TMF较TDF更优[20]。
推荐意见6：对于HBV相关肝癌患者，若无PEG-IFN应用禁忌证，且HBsAg<1500 IU/mL的患者，可应用PEG-IFN或PEG-IFN联合NAs治疗（弱推荐，证据级别A级）；PEG-IFN联合高效高耐药屏障NAs治疗可延长OS。（弱推荐，证据级别B级）对于采用肝切除术后以及射频消融术的根治性肝癌患者，干扰素联合NAs的治疗，可以降低HBV相关肝癌的复发并提高生存率，所以对于这样的优势人群患者，或者出现NAs耐药及对NAs有不良应答的患者，也推荐使用干扰素治疗或者干扰素联合口服药物治疗，从而是患者获得更好的免疫抑制，提高远期生存。
不同抗癌治疗方案中HBV相关肝癌患者的抗病毒治疗策略
肝癌的治疗有很多的方案，根据肝癌的不同分期以及病人的身体状态，包括了手术切除，介入治疗，放射治疗、靶向治疗、免疫治疗以及肝移植治疗等，“共识”针对每一种治疗方案均有具体推荐。
推荐意见7：HBsAg阳性HCC患者接受肝切除术前，应尽早启动ETV、TDF、TAF或TMF抗病毒治疗。术前肝功能失代偿患者，可在抗病毒治疗基础上给予保肝等对症支持治疗，待肝功能好转后择期手术治疗。对于早期肝癌患者而言，肝切除术是最主要的根治性治疗手段。但是，术前HBV感染状态与术后肿瘤复发密切相关[21-22]，肝切除术后肝功能恢复障碍以及肿瘤复发仍是导致患者死亡的重要原因。所以对于肝切除术患者，建议先给予保肝和支持治疗，待肝功能好转，符合手术要求后再择期进行手术治疗，确保手术的安全性。
推荐意见8：HBsAg阳性肝癌患者，接受TACE治疗时应尽早启动抗病毒治疗，推荐使用一线抗病毒药物ETV、TDF、TAF或TMF（强推荐，证据级别B）。HBsAg 阴性、anti-HBc阳性的HCC患者，接受高强度TACE治疗（如多药联合TACE、多药联合TACE+放疗），建议启动ETV、TDF、TAF或TMF抗病毒治疗。（弱推荐，证据级别C）TACE治疗是肝癌治疗非常基础和广泛应用方案。一项纳入11项研究的荟萃分析发现，无论是HBeAg阳性还是阴性患者，TACE 治疗均可显著增加HBV相关肝癌患者HBV再激活（OR：3.70；95%CI：1.45-9.42; P<0.01）以及肝脏炎症爆发（ OR：4.30；95%CI：2.28-8.13; P<0.01）风险[23]，且TACE治疗前HBV DNA高水平与治疗引起的病毒再激活密切相关[24]。
预防性抗病毒治疗可以有效降低再激活风险，显著改善患者预后，当然对于TACE联合放疗或联合手术的患者，治疗以病毒再激活的发生概率大大增加，因此对于这部分患者要注重抗病毒治疗的时效和有效性。
推荐意见9：HBsAg阳性HCC患者，接受HAIC治疗时应尽早启动抗病毒治疗，推荐使用一线抗病毒药物ETV、TDF、TAF或TMF治疗。（弱推荐，证据级别C）HAIC治疗也是近期肝癌治疗中的热门方案，但有研究表明[25]， HAIC治疗也可导致HBV再激活，而抗病毒治疗可以有效预防HBV再激活。因此对于使用这种治疗方案的患者，应及早给予抗病毒治疗。
推荐意见10：HBsAg阳性肝癌患者，接受放射治疗时应尽早启动抗病毒治疗，推荐使用一线抗病毒药物ETV、TDF、TAF或TMF治疗。（弱推荐，证据级别C）放射治疗对于一些特殊位置的肝癌患者，或者说伴有门静脉癌栓的肝癌患者，使用的比例非常高。研究表明HBV DNA水平与接受放疗患者病毒活化密切相关[26-27]，所以对于这部分患者，要给予及时、有效和尽早的抗病毒治疗，避免由于放射治疗导致的病毒再激活，以及其对围治疗期肝功能状态的影响。
推荐意见11：HBsAg阳性的HCC患者，接受靶向治疗的同时进行抗病毒治疗，推荐使用一线抗病毒药物ETV、TDF、TAF或TMF治疗。（弱推荐，证据级别C）靶向治疗应该说是肝癌系统性治疗的一个非常重要的组成部分，靶向药物是肝癌患者的综合治疗的很好选择，部分患者也有良好的治疗效果。但是在靶向药物的治疗过程中，同样要重视病毒的因素，有研究认为在这些治疗过程中[28-29]，病毒的因素也会影响治疗效果和远期预后，因此推荐意见中也提到，对于这部分患者也要进行有效的抗病毒治疗。
推荐意见12：HBsAg阳性的HCC患者，接受抗PD-1/PD-L1治疗的HBV相关肝癌患者有乙肝病毒再激活风险，预防性抗病毒治疗可显著减少HBV再激活并降低HBV相关肝炎爆发风险, 推荐使用一线抗病毒药物ETV、TDF、TAF或TMF治疗。（弱推荐，证据级别C）免疫治疗是肝癌治疗的重要组成部分，但同样会有病毒再激活的风险，即使低HBV DNA（≤500 IU/mL）肝癌患者接受抗PD-1/PD-L1治疗也仍有发生HBV再激活风险[30]，预防性抗病毒治疗可显著减少HBV再激活并降低HBV相关肝炎爆发风险[31]。
推荐意见13：所有将要进行肝脏移植的HBsAg阳性患者都应当启动NAs抗病毒治疗；HBsAg阴性患者，接受HBsAg阳性或者HBsAg阴性但HBcAb阳性移植物时，应当接受长期抗病毒治疗以预防病毒再激活（强推荐，证据级别A）。肝移植作为失代偿肝硬化肝癌患者的有效治疗方案，可以同时解决肝癌和肝硬化两个问题。国内外指南明确慢性HBV感染的肝移植患者接受长期抗病毒治疗以预防病毒再激活[32-35]，建议对患者按诊疗规范进行抗病毒治疗，以确保患者的远期生存获益。
推荐意见14：HBV相关肝癌患者建议长期（终身）使用NAs抗病毒治疗（弱推荐, 证据级别B）对于HBV相关肝癌患者的抗病毒治疗，本身就存在肿瘤复发的风险，以及远期生存不佳的现实情况[36]。所以对这部分患者的抗病毒疗程，建议长期或者说是终身抗病毒治疗。
推荐意见15：接受NAs抗病毒治疗的患者，每3-6个月检测病毒学、血生化等指标；未接受抗病毒治疗的患者，每1-3个月检测HBV DNA、HBsAg及ALT等指标（弱推荐，证据级别B）。推荐使用高灵敏血清HBV DNA检测，及时发现低病毒血症的患者，调整抗病毒药物，最大限度抑制病毒复制（弱推荐, 证据级别B）。HBV相关肝癌患者抗病毒治疗的随访和监测非常重要，因未获完全病毒学应答（低水平病毒血症）仍可能对预后造成负面影响[37-38]，建议使用高灵敏的HBV DNA检测方法，便于发现低病毒血症的患者，及时调整治疗方案，让肝癌患者在治疗安全性，肝功能状态及炎症上都能得到持续有效的抑制，同时也可以抑制肿瘤的远期复发，实现患者生存最大获益。
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