癌细胞虽然千变万化，一个肿瘤一个样，但很多弱点和缺陷，就算七十二变也改不掉。一招鲜吃遍天，一种抗癌药盯着癌细胞的某个弱点穷追猛打，往往能拓展出好几种适应症。
奇点糕们深度解读过的PARP抑制剂也不例外，“合成致死”的套路，可以把很多种癌细胞送上破罐子破摔，自取灭亡的路。那么PARP抑制剂们，下一步将要剑指何方，又取得了哪些激动人心的突破呢？
合成致死的原理，相信不用奇点糕再多唠叨啦
（图片来源：剑桥大学）
增援粉丝带的“生力军”
有人说，减肥成功的人做什么都能成功，因为他们对自己特别狠……不过奇点糕觉得，跟安吉丽娜·朱莉这样为了防癌，一咬牙去做乳腺和卵巢切除手术的人相比，瘦个几十斤似乎还真不算啥。
没办法，就算是银幕上的大明星，也躲不过BRCA1/2基因缺陷啊，有这种危险遗传基因的女性，一生中患乳腺癌的风险高达70%，卵巢癌风险也超过40%[1]。对女性健康的最大威胁先下手为强，倒的确是兼具智慧和勇气的决定。
防癌要防好，但毕竟乳腺癌是女性最多发的癌症，很多人可能已经错过了早期防范的机会，所以治癌也很重要。而BRCA1/2，不就恰好是“合成致死”机制中的搭档吗？让PARP抑制剂来参与对乳腺癌的治疗攻坚战，简直顺理成章。
粉丝带是抗击乳腺癌的象征，但临床需要的是牛药
（图片来源：杨百翰大学）
虽说有“滥竽充数”的Iniparib失败的黑历史，不过在突破卵巢癌的难关后，PARP抑制剂们就重新回到了乳腺癌这片战场，在晚期转移性患者的单药治疗上，Olaparib和Talazoparib相继取得了成功[2-3]。
不过在乳腺癌当中，PARP抑制剂要抗击的，往往是杀伤力最强的三阴性乳腺癌，这是BRCA1缺陷患者最常见的亚型，虽然单药治疗能够成功，但疗效有没有最大化呢？后发制人，反倒可能在用药方案上有更优化的选择。
这一点，PARP抑制剂的后起之秀Niraparib就可以证明。TOPACIO/KEYNOTE-162试验的初步结果显示，Niraparib配合Pembrozulimab（K药），对三阴性乳腺癌患者治疗的客观缓解率达到29%，而且用药不限于BRCA1/2基因缺陷的患者[4]。
不同药物的药理特性差异对疗效产生的影响，在抗击乳腺癌的临床探索中也有所体现，比如同样是新辅助治疗，Talazoparib和Veliparib就是一个成功，一个失败[5]，所以在乳腺癌的治疗上，谁笑到最后，才笑得最好啊。
当然，PARP抑制剂可不能只造福女性患者，也要性别平等一下嘛。
男性健康的大敌，也不能放过
可能很多人不知道，在欧美国家男性发病数最高的癌症并不是肺癌、肝癌这些BOSS级的大反派，而是前列腺癌。虽说从生存率上看，前列腺癌像是一种比较“温顺”的癌症，但任何癌症到了晚期，治疗起来都相当棘手。
而比起乳腺癌，PARP抑制剂在前列腺癌中施展拳脚的空间要更大一些，因为有接近1/4的患者存在DNA修复通路的基因缺陷[6]，这比例可是乳腺癌患者的5倍啊。所以PARP抑制剂们的临床探索，也同样是争先恐后。
在中国前列腺癌暂时还不多见，但发病率迟早会对标西方国家的
（图片来源：约翰·霍普金斯大学）
从一系列II期临床试验的数据来看，对于存在BRCA1/2突变的晚期前列腺癌患者，PARP抑制剂的客观缓解率最低都有40%[7]，高的甚至接近90%[8]！不过由于试验大多是几十人的小规模性质，这些数据还得经受进一步的检验。
前列腺癌的治疗近年来也有很多创新，比如雄激素拮抗、靶向雄激素受体（ART）、放射性抗癌药物、免疫治疗等等，Niraparib、Olaparib都已经开展了联合治疗相关的临床探索[9-12]，抗击前列腺癌，同样没必要孤军奋战。
不过前列腺癌和乳腺癌，毕竟是五年生存率超过90%的癌症，那些生存率不足20%甚至是个位数的癌症患者，更需要PARP抑制剂的强势增援。
“打的就是精锐”
优秀的抗癌药，当然不能只挑“软柿子”去捏。PARP抑制剂的攻击目标既然在许多癌症中普遍存在，那就一个一个到临床中去验证疗效吧。
这种探索过程中自然会有坎坷，比如Olaparib联合化疗治疗亚洲胃癌患者的III期试验就以失败告终[13]，不过，同源重组缺陷在胃肠道肿瘤中本就少见[14]，不对患者做筛选就直接就让PARP抑制剂出动，确实有些急于求成。
消化道肿瘤可能不太适合PARP抑制剂们发挥，因为同源重组缺陷比较少
（图片来源：NPCR.org）
选对了患者，PARP抑制剂的实力才能体现出来。就在不久前，Olaparib作为一线化疗后的维持用药，治疗携带BRCA胚系突变胰腺癌患者的III期临床试验成功[15]，标志着人类抗击“癌中之王”的战斗，终于跨进了靶向治疗时代。
其他PARP抑制剂也不甘寂寞，比如Rucaparib也取得了对胰腺癌治疗的初步突破，而Niraparib则是向同样以治疗难预后差闻名的小细胞肺癌发起了冲击，开始III期临床试验。这一系列挑战强手的壮举，真是非常让人期待啊。
本职工作，可以携手做
一系列向其它癌症的进军，并不意味着PARP抑制剂们在主战场——卵巢癌上会原地踏步，在优化疗效和用药方案上，你追我赶的PARP抑制剂们还有着很大的提高空间，这也是为了患者的获益最大化着想嘛。
优化最常用的策略之一，就是强强联手。已经有大量的科研证据显示，PARP抑制剂和其他药物联合使用能够互相增效，比如与PD-1抑制剂一起使用时，PARP抑制剂就能制造出更多的新抗原，从而让免疫治疗发威[5]。
和免疫治疗的强强联手，是很多专家对PARP抑制剂颇为期待的
从临床试验来看，这种增效性是能从纸面落到现实的，比如TOPACIO试验中，Niraparib+Pembrolizumab的联合方案对铂类药物化疗不敏感的卵巢癌患者，治疗达到了25%的客观缓解率，可以说是1+1>2了[16]。
而同样以适用范围广著称的抗血管生成类药物，和PARP抑制剂联合起来用在卵巢癌上的效果也不差，在II期临床试验中实现了无进展生存期的翻倍[17]，这可能和抗血管生成药加重了癌细胞的同源重组缺陷程度有关。
联合方案的不断进步，也许终有一天，会帮助PARP抑制剂摘下最终“圣杯”——卵巢癌的一线治疗吧。但居安思危，PARP抑制剂的前行真的就一帆风顺吗？
前路宽广，信马由缰
有一句话这么说，“毁掉一个人，只要让他一直做最擅长的事就可以了”，在舒适区里原地踏步，可不是一种前景无限的抗癌药该做的事，更何况还有许多的问题，等待着PARP抑制剂们去解决。
比如老生常谈的“挑患者问题”，从原理上讲，癌细胞修复DNA损伤的同源重组途径，在BRCA之外还有很多发挥作用的蛋白，它们出现突变，也同样可能导致癌细胞被合成致死[5]。
这张图应该能帮助理清PARP、HRD、BRCA的概念
（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology）
因此在临床上，许多并不携带BRCA基因缺陷的患者，也能从PARP抑制剂治疗中获益，但要把这些患者精确地摘出来，还得医学界对“合成致死”治疗认识更进一步，找到合适的生物标记物才行。
而治疗耐药性、生化标记物、联合方案等一系列新兴抗癌药发展过程中要遭遇的问题，PARP抑制剂也不能免俗[5]，不过随着科研探索和临床试验的不断推进，相信这些问题最后都会转化成它们前进的动力。
海阔任鱼跃，天高凭鸟飞，PARP抑制剂的生涯才刚刚起步，也许我们真的有幸见证，下一种抗癌路上的传奇。
编辑神叨叨
无需电池的发电机？给起搏器发电？这标题可一点儿没骗你。想要第一手看到这样的黑科技资讯，那你绝对不能错过瞬息~
瞬息 中国科学家开发无需电池，收集心跳产生能量的发电机，供能心脏起搏器 小程序
参考资料：
1.Kuchenbaecker K B, Hopper J L, Barnes D R, et al. Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers[J]. JAMA, 2017, 317(23): 2402-2416. doi:10.1001/jama.2017.7112
2.Robson M, Im S-A, Senkus E, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(6): 523-533. DOI: 10.1056/NEJMoa1706450
3.Litton J K, Rugo H S, Ettl J, et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(8): 753-763. DOI: 10.1056/NEJMoa1802905
4.Vinayak S, Tolaney S M, Schwartzberg L S, et al. TOPACIO/Keynote-162: Niraparib + pembrolizumab in patients (pts) with metastatic triple-negative breast cancer (TNBC), a phase 2 trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(15_suppl): 1011. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.1011
5.Pilié P G, Tang C, Mills G B, et al. State-of-the-art strategies for targeting the DNA damage response in cancer[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2019, 16(2): 81-104. https://doi.org/10.1038/s41571-018-0114-z
6.Robinson D, Van Allen E M, Wu Y M, et al. Integrative clinical genomics of advanced prostate cancer[J]. Cell, 2015, 161(5): 1215-1228. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.05.001
7.Abida W, Bryce A H, Vogelzang N J, et al. 793PD Preliminary results from TRITON2: A phase II study of rucaparib in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) associated with homologous recombination repair (HRR) gene alterations[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_8): mdy284. 002. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy284.002
8.Mateo J, Carreira S, Sandhu S, et al. DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(18): 1697-1708. DOI: 10.1056/NEJMoa1506859
9.Godwin J L, Hoffman-Censits J H, Den R B, et al. c15-162: Phase IB trial of radium 223 and niraparib in patients with castrate resistant prostate cancer (NiraRad)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(6_suppl): TPS385. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.TPS385
10.Saad F, Chi K N, Shore N, et al. 834P Interim results of a phase Ib study of niraparib plus androgen receptor-targeted therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_8): mdy284. 043. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy284.043
11.Clarke N, Wiechno P, Alekseev B, et al. Olaparib combined with abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2018, 19(7): 975-986. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30365-6
12.Karzai F, Madan R A, Owens H, et al. A phase 2 study of olaparib and durvalumab in metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) in an unselected population[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(6_suppl): 163. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.6_suppl.163
13.Bang Y J, Xu R H, Chin K, et al. Olaparib in combination with paclitaxel in patients with advanced gastric cancer who have progressed following first-line therapy (GOLD): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2017, 18(12): 1637-1651. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30682-4
14.Heeke A L, Pishvaian M J, Lynce F, et al. Prevalence of Homologous Recombination–Related Gene Mutations Across Multiple Cancer Types[J]. JCO Precision Oncology, 2018, (2): 1-13. DOI: 10.1200/PO.17.00286
15.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/lynparza-significantly-delayed-disease-progression-as-1st-line-maintenance-treatment-in-germline-brca-mutated-metastatic-pancreatic-cancer-26022019.html
16.Konstantinopoulos P A, Waggoner S E, Vidal G A, et al. TOPACIO/Keynote-162 (NCT02657889): A phase 1/2 study of niraparib + pembrolizumab in patients (pts) with advanced triple-negative breast cancer or recurrent ovarian cancer (ROC)—Results from ROC cohort[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(15_suppl): 106. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.106
17.Liu J F, Barry W T, Birrer M, et al. Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 study[J]. The Lancet Oncology, 2014, 15(11): 1207-1214. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70391-2
多个朋友多条路，多个适应症就多一片天地。
联系客服
