兵无常势，水无常形。抗癌战场的复杂程度，估计把从古至今大大小小的战争加在一起都赶不上，一种癌症，一个亚型，甚至多一个基因突变，就是全新的天地。
一套招数用到老，肯定是不行的。进入了免疫治疗时代，医生们更得“运用之妙，存乎一心”，既要把现有的成功方案用好，还要在它们的基础上，不断追寻治疗效果的最大化。
有了倚天剑屠龙刀，就得练出一套盖世武功来配套嘛。在最近的《细胞》上，一项最新的研究成果，就为三阴性乳腺癌的免疫治疗指引了新的方向。
北卡罗来纳大学的研究团队发现，在三阴性乳腺癌中，被免疫检查点抑制剂激活的滤泡辅助性T细胞（Tfh），会调节B细胞产生抗体，这些抗体对免疫治疗的疗效至关重要[1]！研究同时还为三阴性乳腺癌的研究，建立了更科学的动物模型。
就喜欢《细胞》这种一张图总结全文内容的风格，多直观
在乳腺癌的四大亚型当中，三阴性乳腺癌现在不仅是最致命的，也是攻坚难度最大的。内分泌治疗和HER2靶向药用不上，治疗方案长期停留在化疗时代，转移性晚期患者的4年生存率，仅仅只有11%[2]。
专啃硬骨头的免疫治疗，也算是寄托“全村的希望”了。2018年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，IMpassion130试验的结果被公布，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇的治疗，成为了最先破冰的勇者。
不过从试验数据来看，这套免疫+化疗的联合方案，获益主要集中在PD-L1阳性的患者身上[3-4]，这也是最终被FDA批准的适应症范围。但只靠一个PD-L1检测做选择，肯定会漏掉一些同样能从免疫治疗中获益的患者。
怎么才能更精细地指导免疫治疗呢？肿瘤突变负荷（TMB），肯定是最先被想到的生化标记物，不过此前在三阴性乳腺癌上，关于TMB的数据量比较有限，其它的生化标记物研究就更少了。
测TMB也许还可以给其他治疗开路，比如PARP抑制剂
（图片来源：Pixabay）
缺数据，从实验中找就是了。北卡罗来纳大学的研究团队决定做一下深挖，先验证TMB的价值，如果能搂草打兔子，找到新的标记物就更好了。
但初步实验却显示，在现有的三阴性乳腺癌小鼠模型上，免疫治疗的客观缓解率只有14%，还不到临床试验的四分之一！这可实在奇怪了，一般都是动物实验的数据到人体临床打折扣，这怎么反着来的？
研究团队比较了数据，发现过往使用的小鼠三阴性乳腺癌细胞系的TMB水平，其实要比人体上的癌细胞低很多，免疫治疗找不到新抗原，才无从下手。也许三阴性乳腺癌长年缺少新疗法，就是因为旧的细胞系不合适吧。
没办法，从基础做起吧。重新建立TMB更贴近人体水平的小鼠癌细胞系之后，研究团队才看到了免疫治疗的好效果。为了寻找其它的标记物，研究团队就做了个基因测序，分析响应免疫治疗的肿瘤，存在怎样的基因特征。
测序显示的一大特征，是CD8+T细胞相关的抗肿瘤免疫激活，这并不稀奇。但另一大特征就有意思了：B细胞/T细胞/IgG共调控基因（B Cell/T Cell co-cluster）的显著上调。这种特征，还出现在了几项临床试验的患者测序结果中。
右边就是共调控基因的表达上调
都知道抗肿瘤免疫是T细胞主导的，B细胞来此何干呢？为什么又会是共调控基因表达上调呢？要搞清楚这些，得先知道免疫细胞们的来路。
单细胞测序的结果显示，随着CD8+T细胞在免疫治疗前后一起扩增的B细胞，基因表达特征与产生抗体的浆细胞类似，而扩增的CD4+辅助性T细胞，亚型则是以滤泡辅助性T细胞为主。
B细胞和滤泡辅助性T细胞，此前都算是在免疫治疗中不被重视的角色。前段时间，奇点糕们给1型辅助性T细胞正过名，这次会不会也是一样的剧情呢？
选择性抑制不同类型免疫细胞，就能弄清楚它们各自的作用了。研究团队用相应单抗进行的实验显示，抑制掉滤泡辅助性T细胞或者B细胞的影响，比直接抑制CD8+T细胞更大，抗肿瘤免疫应答可能完全消失！
单抗抑制（前缀a）CD4/CD8/CD19或20，分别对应抑制滤泡调节性T细胞/CD8+T细胞/B细胞的功能，对比不治疗和免疫治疗，就能看出影响差异了
进一步的实验，让研究团队理清了整个免疫应答的过程：三阴性乳腺癌中，原本有大量抑制抗肿瘤免疫的调节性T细胞，在免疫检查点抑制剂的作用下，弱势的滤泡辅助性T细胞翻身当了主人，这当中白介素21（IL-21）是关键的信号分子。
接下来，滤泡辅助性T细胞会发挥激活B细胞的作用，并且让它们发生类别转换，趋向浆细胞的功能，生成IgG抗体，这就和前面的基因表达改变吻合。
而如果抑制了B细胞生成这些抗体，免疫治疗的效果就会严重受限啦，这也是首次有研究证实，B细胞的生成抗体，对抗肿瘤免疫应答起着关键的作用。
总体来说，这次的研究一方面是给B细胞和滤泡辅助性T细胞正了名，再次强调了免疫治疗里，免疫细胞“一个都不能少”的特点。开发激活B细胞，或者是促进抗体生成的手段，说不定就能走出一条免疫治疗的新路。
另外一方面，研究团队找到的基因特征和IL-21，都可以作为后续指导乳腺癌免疫治疗的生化标记物。可别小看生化标记物的应用，要知道在三阴性乳腺癌上，免疫治疗的破冰才刚刚开了个头呢。
大眼瞪小眼数据可上不去，还是得埋头苦干才行
（图片来源：FreeRange）
今年的ESMO年会上，派姆单抗也就是K药，在KEYNOTE-522试验的新辅助治疗/辅助治疗上也交出了不错的数据。而和IMpassion130试验不同，这项试验的获益是跨亚组的，PD-L1阳性和阴性组都能见效[5]。
所以面对日新月异的免疫治疗，要想运用之妙，存乎一心，还是得不断学习，像奇点糕们一样天天充电才行。话说回来，免疫治疗可是我们《医学知识50讲》的重磅内容，不来多听听多学学吗？客官请~
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参考资料：
1.Hollern D P, Xu N, Thennavan A, et al. B Cells and T Follicular Helper Cells Mediate Response to Checkpoint Inhibitors in High Mutation Burden Mouse Models of Breast Cancer[J]. Cell, 2019, 179(5): 1191-1206. e21.
2.Howlader N, Cronin K A, Kurian A W, et al. Differences in breast cancer survival by molecular subtypes in the United States[J]. Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers, 2018, 27(6): 619-626.
3.Schmid P, Adams S, Rugo H S, et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(22): 2108-2121.
4.Emens L A, Loi S, Rugo H S, et al. Abstract GS1-04: IMpassion130: Efficacy in immune biomarker subgroups from the global, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of atezolizumab + nab-paclitaxel in patients with treatment-naïve, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer[J]. Cancer Research, 2019, 79(4 Supplement): GS1-04.
5.Schmid P, Cortés J, Dent R, et al. LBA8_PR KEYNOTE-522: Phase III study of pembrolizumab (pembro)+ chemotherapy (chemo) vs placebo (pbo)+ chemo as neoadjuvant treatment, followed by pembro vs pbo as adjuvant treatment for early triple-negative breast cancer (TNBC)[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(Supplement_5): mdz394. 003.
头图来源：德国癌症研究中心
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