治疗类风湿关节炎的外用散剂的制作方法

专利名称：：治疗类风湿关节炎的外用散剂的制作方法
技术领域：
：本发明属于中药领域，特别是一种纯中药制作而成的治疗类风湿关节炎的外用中药散剂。
背景技术：
：类风湿关节炎，是最为常见的系统性自身免疫性疾病。以慢性、对称性、多关节炎症为主要表现，受累关节疼痛、肿胀、功能下降，病变呈持续、反复发作过程。该病致残率高，在自身免疫性结缔组织病中其患病率列首位，是一种危害人们健康的常见病。如不能及时治疗，可发展为关节僵直、畸形、致残，严重影响患者的身体健康和生活质量。根据统计数据，未经治疗的患者两年致残率约为50%，3年致残率为70%。目前西医临床治疗以非甾体抗炎药物、免疫抑制剂、糖皮质激素等为主，但这些药物副作用大，患者多难以坚持治疗。中医对本病的认识，多偏重于风寒湿瘀，大都采用内服方式，由于对活动期湿热毒瘀的病机认识不足，导致治疗效果不理想。发明创造内容本发明的目的在于提供一种治疗类风湿关节炎的外用散剂，直接经皮外敷给药，药物快速渗透到病变部位，疗效高。本发明是这样实现的治疗类风湿关节炎的外用散剂，其特征在于制成有效成分的原料组成按重量配比为青风藤25—35、金银花15—25、芒硝25—35、川芎10—20、土茯苓40—50、大黄15—25、乳香10—15、没药10—15和薄荷8—12。本发明采用上述配方后，具有如下临床效果1.有效治疗类风湿关节炎，临床治愈率为6.06%，显效率为36.36%，有效率为51.5,.临床总有效率93.94%。2.能有效地改善关节症状，达到止痛消肿的目的，进而改善关节功能。33.纯中药制剂，服用方便，毒副作用小。现代药理研究证明关节局部炎症是关节炎发病机制的关键环节，由炎症诱导的骨质丢失、破坏是关节炎关节改变的最终结局，同时由炎症引起的关节肿痛症状往往是患者就诊时最痛苦的主诉，因此有针对性的抑制炎症成为临床治疗的主要靶向之一。炎性关节疾病局部的骨质丢失源自炎性的免疫反应的激活，促炎症因子可以增加破骨细胞的数量及其活性。因此，关节炎的局部治疗应是有针对性的抑制炎症、减少病变关节的数量，从而縮短关节炎活动期的持续时间、延缓骨质破坏、保护关节功能。对于关节炎这一以外周关节肿痛为主要表现的疾病，局部治疗是和全身治疗具有同等地位的治疗方法，这也为治疗关节炎骨质破坏提供了新的思路和途径。类风湿关节炎是以关节滑膜炎症为特征的自身免疫性疾病。其发生与病原体感染所引起的自身免疫系统调节紊乱有关。现代药理研究证明清热解毒药物有抑制病原微生物作用，对多种细菌、病毒、真菌等病原微生物具有抑制或杀灭作用，且能对抗内毒素，对内毒素致宿主的过敏反应具有保护作用。另外，清热解毒药物具有免疫调节作用，.能够调节细胞免疫、抑制亢进的体液免疫，从而起到阻遏活动期类风湿关节炎免疫病理变化的作用。类风湿关节炎的病理特征早期表现为关节滑膜的炎症反应，随之出现血管增殖并侵蚀软骨形成肉芽组织，最后导致关节腔狭窄、畸形。清热利湿药物可抑制炎症的渗出、坏死，对慢性肉芽肿增生也有效，有利于减少纤维粘连，从而起到抑制软骨破坏、纤维化的作用。本发明中1、金银花，味甘性寒，能清热解毒，疏风清热。《本草正义》中载'善于化毒，故治痈疽、肿毒、疮癣、杨梅、风湿诸毒，诚为要药。'既可泄脏腑之蕴热毒邪，又可清解经络之郁热，最适用于热痹。2、青风藤，《中药大辞典》记载'青风藤性味苦、平。功能祛风湿,利小便。治风湿痹痛，鹤膝风，水肿，脚气。'上述两药共为君药。3、芒硝辛、咸、苦，寒。本品内服有泻热导滞，润燥软坚的作用，局部外用有清热泻火，消肿止痛的作用。《本草衍义》载其'扫一切风热4毒气攻注目睑外，及法于头面、四肢肿痛，应手神验'。《药性论》云本品'主时疾热壅，能散恶血。'4.川芎辛、温，其功效辛散温通，活血行气，祛风止痛，是临床常用的活血药。《药品化义》谓本品:'其味辛温，能横行利窍，使血流气性，为血中气药。'《日华诸家本草》谓本品能'消瘀血。'上述两药为本方之臣药5.大黄苦、寒。具有清热泻火，活血逐瘀的功能，外敷亦能清热解毒，活血祛瘀。《医学衷中参西录》谓其'能入血分，破一切瘀血。'6.土茯苳，甘淡平，长于解毒除湿利关节，以'利湿祛热，能入络，搜剔湿热之蕴毒'为特点，且可健脾胃、强筋骨、祛风湿、利关节。7.乳香辛苦、温，没药苦、平，两药均具有活血祛瘀，消肿止痛的作用，常相须使用。如《本草纲目》谓'乳香活血，没药散血，皆能止痛，消肿，生肌，故二药每每相兼而用'。《医学衷中参西录》载'乳香，……，善透穷以理气、没药，……，善化瘀理气。其性皆微温，二药并用为宣通脏腑流通经络之要药。故凡心胃胁腹肢体关节诸疼痛皆能治之。……，外用……，能解毒、消肿、生肌、止痛'。8.薄荷外用具有清凉止痛的作用。上述五味药物共为佐药。方中金银花、青风藤、芒硝、大黄、土茯苓诸药合用可增强清热除湿，消肿通络的功效；川芎、乳香、没药诸药合用可增强活血祛瘀，通络止痛的功效。诸药合用，共奏清热祛湿、活血止痛的作用，既发挥了中医辨病论治、病症结合的优势，又发扬了中医治疗特色，将中药由内服改为外用，内病外治，使药力直达病所，减少中药制剂口服所致的胃肠反应，易为患者接受。本发明的治疗机理相关的药理学资料表明金银花具有抗炎作用，其水煎液对小鼠耳壳二甲苯致肿胀及大鼠蛋清性足跖肿胀均有明显抑制作用。另外还能明显提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬巨红细胞的吞噬百分率和吞噬指数，并显著提高血清凝集毒物的抗体积数水平，从而证明其临床做为清热解毒剂治疗感染性疾病主要是通过调节机体的免疫功能而实现的。青藤碱是青风藤的主要有效成分，药理研究表明，其不但具有抗炎镇痛作用，且具有免疫调节功能，抑制关节炎患者全身及关节滑膜内的异常免疫反应和抑制关节内肉芽增生，为治疗类风湿关节炎的有效良药。土茯苓对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、福氏痢疾杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌等细菌有一定抑制作用。研究表明土茯苓能明显地抑制二甲苯所致的耳壳及蛋清所致的小鼠足炎症反应。土茯茶中落新妇甙能明显提高小鼠的热板痛阈值，对冰乙酸引起的内脏躯体疼痛有明显的镇痛作用。它还可选择性地抑制细胞免疫反应。现代众多的实验研究证实，薄荷类对许多种类的药物都有促渗作用，如其有效提取成分薄荷脑的透皮吸收机制与改变表皮结构密切相关。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作详细说明。实施例l:取青风藤30g、金银花20g、芒硝30g、川芎15g、土茯苓45g、大黄20g、乳香12g、没药12g和薄荷10g。以上药物全部混合粉碎，过100目筛，装瓶备用。治疗时将药物适量均匀摊于伤湿止痛膏上，再敷于疼痛敏感部。48h更换药物1次。实施例2:取青风藤25g、金银花25g、芒硝25g、川芎20g、土茯苓40g、大黄15g、乳香15g、没药10g和薄荷12g。制作及使用方法同实施例l。实施例3取青风藤35g、金银花15g、芒硝25g、川芎20g、土茯苓40g、大黄25g、乳香10g、没药15g和薄荷8g。制作及使用方法同实施例l。临床实验为验证本发明药物，申请人于2006年一2008年在山东省聊城市人民医院进行如下临床试验1.资料和方法1.l诊断标准1.1.1西医诊断标准，参照1987年美国风湿病学会修订的诊断标准①晨僵至少1小时(〉，6周)；②3个或3个以上关节肿(，〉6周)；③腕、掌指关节或近端指尖关节肿(〉，6周)；④对称性关节炎(，〉6周)；⑤皮下结节；⑥手X线改变；⑦类风湿因子阳性(滴度〉1:32)。有上述七项中四项者即可确诊为类风湿关节炎。1.1.2中医诊断标准，参照1999年国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》①初起多以小关节呈对称性疼痛肿胀，多发于指关节或背脊，晨僵，活动不利。②起病缓慢，反复迁延不愈，逐渐形体消瘦。常因感受风寒湿邪而反复发作。③病久受累关节呈梭形肿胀，压痛拒按，活动时疼痛。后期关节变形僵直，表面光滑，周围肌肉萎縮。少数病例有皮下结节。④血査类风湿因子阳性，发作期血沉可增快。x线摄片可见骨质疏松改变，或关节骨面侵蚀呈半脱位或脱位，以及骨性强直，关节面融合。1.1.3.中医证候诊断标准参照1999年国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》，具备下属条件者可辨证为风湿热郁证。多见于急性发作期。关节红肿疼痛如燎，晨僵，活动受限。兼有恶风发热，有汗不解，心烦口渴，便干尿赤。舌红，苔黄或燥，脉滑数。1.2—般资料53例活动期类风湿关节炎病例均来自山东省聊城市人民医院。其中男14例，女39例；年龄1868岁，平均42.4岁；病程45天至21年，平均4.7年。将53例患者随机分为治疗组(33例)和对照组(20例)，其年龄、性别、病情等无显著差异(P〉0.05)。具有可比性。1.2.1治疗方法二组病人均给予口服甲氨蝶呤7.5mg、每周1次，双氯芬酸钠肠溶片25mg、每日3次治疗；治疗组在对照组治疗基础上外敷本发明散剂。治疗时，由伤湿止痛膏敷于疼痛敏感部。48h更换药物1次。一个月为一疗程，观察2个疗程。1.3观察项目(l)关节症状及体征包括关节疼痛、肿胀、晨僵、畸形等。(2)全身症状及体征。(3)舌象、脉象。(4)相关生化检査包括ESR,RF,CRP。(5)相关免疫检査包括IgA，IgG，IgM。1.4疗效评定标准1.4.l疾病疗效①临床治愈症状全部消除，功能活动恢复正常，主要理化检查指标正常；②显效全部症状消除或主要症状消除，关节功能基本恢复，能参加正常工作和劳动，理化检査指标基本正常；③有效主要症状基本消除，主要关节功能基本恢复或有明显进步，生活由不能自理转为能自理，或者失去工作和劳动能力转为劳动和工作能力有所恢复，主要理化检查指标有所改善；无效和治疗前相比，各方面均无进步。1.4.2中医证候疗效判定标准临床痊愈中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少》95%显效中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少〉70%有效中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少〉30%无效中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%注计算公式(尼莫地平法)有效率=(治疗前分值一治疗后分值)/治疗前分值X100呢1.4.3.统计学处理计量资料以X±S表示，计量资料均数比较采用t检验计数资料及率的比较采用x2检验，等级资料(临床疗效)的比较采用秩和检验，P<0.05有统计学意义。2.治疗结果2.1对关节炎主要症状与体征的疗效比较及分析治疗组患者临床症状及体征治疗前后比较有明显改善(P〈0.01);对照组各项临床指标治疗后也有明显好转(P〈0.01)。但两组比较，中药组的好转程度要比对照组明显(P〈0.05)。8表l对主要症状体征的分析(x±s)tableseeoriginaldocumentpage9注*与治疗前比较P〈0.01#与对照组比较，P<0.05分析治疗后治疗组各项指标明显改善，显著优于对照组。进一步作单项症状体征疗效比较分析，见表2。表2对单项症状体征疗效分析tableseeoriginaldocumentpage9从表l、表2可以看出，治疗组与对照组各项比较，P<0.05,有显著差异，说明中药配方能够明显减轻关节疼痛、肿胀、縮短晨僵时间，从而改善关节整体功能，其疗效优于甲氨喋呤、双氯芬酸钠联合用药。2.2对实验室检査指标的疗效分析治疗组患者治疗后，ESR、免疫球蛋白、类风湿因子滴度等均获改善,与治疗前相比有显著差异(P〈0.01)。对照组除IgM外(P〉O.OS)，对其它指标也有改善作用(P<0.05),但疗效不如中药组(P〈0.(U)。结果见表3。表3治疗前后主要理化指标比较(x±s)tableseeoriginaldocumentpage10注弁与对照组比较P〈0.05，*与治疗前比较？<0.01，林与治疗前比较P〈0.05,林+与治疗前比较P〉0.05。2.3对类风湿关节炎的总疗效分析表4总疗效分析比较临床治愈OO~~显效(%)有效(%)~~无效(%)~~总有效率(%)F治疗组2(6.06)12(36.36)~'17(51.52)~~2(6.06)93.940.439(n=33)对照组1(5.00)4(20.00)8(40.00)7(35.00)65.000.601(n=20)治疗组与对照组总疗效比较，经Ridit分析，治疗组总有效率93.94%,对照组总有效率为65%,治疗组疗效明显优于对照组(P<0.05)。2.4安全指标监测治疗组33例患者心率、血压、呼吸、、脉搏、血常规、尿常规、大便常规、心电图、肝功能(ALT)、肾功能(BUN，Cr)均正常。无明显皮肤损害o3.结论临床试验研究表明，本发明对于类风湿关节炎活动期的主要症状、体征、理化检查指标均有明显的改善作用，能够有效地改善关节功能，能够显著地抑制亢进的体液免疫，消除免疫性炎症反应。4.具体病例病例l.杨某某，女，36岁，因四肢多关节肿痛8个月，于2007年5月12日来聊城市人民医院治疗。症见双肩关节、部分指间关节、双膝关节肿胀、疼痛，痛处有灼热感，双手握固困难，下蹲、行走困难。纳食少,胃脘痞满，二便正常。舌质红，苔黄厚腻，脉弦数。查体双手食指、中指指间关节、双腕关节肿胀、压痛3级，肿胀2级，皮温高。左膝关节活动受限，浮髌征(+)。双手握力12KPa/Hg，关节功能分级II级。20米步行时间29秒。化验及检查血沉94咖/h，类风湿因子560IU/ml。免疫球蛋白检査示IgG2400mg/dl，IgA352mg/dl，IgM97mg/dl。中医诊断痹证(湿热阻络型)。西医诊断类风湿关节炎。治疗给予甲氨蝶呤7.5mg,每周1次、双氯芬酸钠肠溶片25mg，每日3次口服，并给予本发明散剂，外敷患处。治疗时首选疼痛敏感部，洗净擦干局部皮肤，将药物适量均匀摊于伤湿止痛膏上，止痛膏周边各留lcm不摊药，以贴皮肤固定用。48h更换药物l次。治疗观察两个疗程。患者关节肿痛消失，肢体活动自如，纳食正常。舌质红，苔薄白，脉沉细。查血沉19mm/h，类风湿因子26IU/ml。IgG1494mg/dl，IgA214mg/dl，IgM87mg/dl，血尿常规、心电图及肝肾功能均正常。查体双手关节压痛0级，肿胀0级，双手握力17KPa/Hg，20米步行时间为20秒，关节功能分级I级。随访1年病情无复发。病例2.王某某，女，47岁。因全身多关节肿痛反复发作3年，加重2个月，于2006年6月20日就诊。患者3年前无明显诱因出现双踝、肩、腕关节疼痛，遂于当地医院就诊，查ESR53mm/hRF阳性被诊断为关节炎，曾口服强的松10mg及止痛药，经治疗好转，后自行停药，未继续治疗。2个月前因劳累，关节肿痛加重，遂于我院门诊就诊，就诊时患者双腕关节、近端指间关节和双膝关节肿胀伴压痛，关节皮温触之有热感，关节活动受限，晨僵约2小时，腰酸，纳呆，寐欠安，口干，二便调，舌质暗红，舌体胖大，苔黄腻，脉滑数。理化检查示RF276Iu/ml，ESR40mm/h，IgG2100mg/dl，IgA420mg/dl，IgM250mg/dl。血尿常规及肝肾功能无异常。查体双手关节压痛2级，肿胀2级，双手握力12KPa/Hg，关节功ii能分级II级。中医诊断痹证(湿热阻络型)。西医诊断类风湿关节炎。给予甲氨蝶呤7.5mg，每周1次、双氯芬酸钠肠溶片25mg，每日3次口服，并给予本发明散剂，外敷患处。治疗时首选疼痛敏感部，洗净擦干局部皮肤，将药物适量均匀摊于伤湿止痛膏上，止痛膏周边各留1cm不摊药，以贴皮肤固定用。48h更换药物l次。l个疗程后就诊关节肿痛症状较前好转，晨僵约20分钟，服药后禾其它不适反应，纳可，寐安，二便调，舌质暗红，舌体胖大，苔白，脉弦。实验室检查RF20Iu/ml、ESR10mm/h,IgG1750mg/dl，IgA360mg/dl，IgM255mg/dl，血尿常规、心电图及肝肾功能均正常。查体双手关节压痛0级，肿胀0级，双手握力18KPa/Hg，关节功能分级I级。随访二年无复发。权利要求1、治疗类风湿关节炎的外用散剂，其特征在于制成有效成分的原料组成按重量配比为青风藤25—35、金银花15—25、芒硝25—35、川芎10—20、土茯苓40—50、大黄15—25、乳香10—15、没药10—15和薄荷8—12。2、根据权利要求1所述的治疗类风湿关节用药物，其特征在于所述原料的重量配比为青风藤30、金银花20、芒硝30、川芎15、土茯苓45、大黄20、乳香12、没药12和薄荷10。全文摘要本发明为治疗类风湿关节炎的外用散剂，属于中药领域，特点是由青风藤、金银花、芒硝、川芎、土茯苓、大黄、乳香、没药和薄荷按一定重量比配制而成，直接经皮外敷给药，药物快速渗透到病变部位，可有效治疗类风湿关节炎，临床治愈率为6.06％，显效率为36.36％，有效率为51.52％，临床总有效率93.94％。文档编号A61P19/00GK101518573SQ20091002049公开日2009年9月2日申请日期2009年4月12日优先权日2009年4月12日发明者侯新华,张梅红,李妹亭,董凤仙申请人:董凤仙