一种治疗慢性支气管炎的中药组合物及其制备方法

专利名称：一种治疗慢性支气管炎的中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于祛痰止咳补肾平喘的中药组合物及其制备方法，属中药制药域。
背景技术：
根据我国近年代全国6千万人的普查，慢性支气管炎患病率为3.82％。随着年龄增长，患病率递增，50岁以上的患病率高达15％或更多。若不能及时控制，反复迁延，由咳致喘，可以发展为慢性阻塞性肺气肿、肺原性心脏病等，严重危害人类健康。目前临床上多以含有抗组胺剂和化痰剂的镇咳药治疗咳嗽、气喘，这些药物在某些情况下能够暂时缓解症状，但多数情况下，长期疗效不佳，有些甚至可能延长症状的持续时间。抗炎药及抗生素虽能消除呼吸道炎症，杀灭病原体，但由于耐药性等原因，有时疗效并不理想。中医多采用肃肺降气化痰，止咳平喘治法，急性期以邪实为主，以清热化痰、宣肺止咳平喘为主，缓解期以本虚为主，扶助正气，兼以祛邪的治疗方法。但目前治疗慢性支气管炎的中药大多服用剂量大，见效慢，疗程较长，且容易复发。

发明内容
中医学认为，咳喘病因有外感内伤之别，其病机有寒热虚实之分，但无论外感或内伤，均属肺系疾病，皆是肺气上逆所致咳。故治咳喘要处理好两个关系，一是处理好标与本的关系急则宣其肺、平其喘、抑制气道炎症，降低气道高反应以缓其急；缓则图其本、益肾纳气、扶正祛邪。二是肺与肾的关系肺为娇脏，不耐寒热，性喜润而恶燥；肾者主蛰，封藏之本，宣补不宜泻；肺属阳脏，肾属阴脏，肺属金，肾属水，金水相生，不断调整肺肾阴阳之间的关系，促成阴阳相生之间的平衡，肺肾同治是治疗喘嗽的基本原则。
本发明的目的是提供一种能祛痰止咳，补肾平喘并具有标本兼治作用的治疗慢性支气管炎的中药组合物。
本发明的另一个目的是提供该中药组合物制剂的制备方法。
本发明中药组合物由下列原料药制成椒目2-10重量份，僵蚕1-10重量份，莱菔子l-10重量份，淫羊藿2-10重量份。优选为椒目5重量份，僵蚕3-4重量份，莱菔子5重量份，淫羊藿3-4重量份。
其中椒目定喘化痰、通行水道，淫羊藿温补肾阳、固本纳气，肺肾同治共为君药；莱菔子通腑降气、化痰平喘，为臣药；僵蚕祛风解痉、化痰散结，为佐药。
君药椒目，椒目即可定喘化痰，又可通行水道。水道通则痰湿亦随之化，故用之亦除痰定喘。用于哮喘气急。椒目利水逐饮之功，可用于水饮犯肺而致喘息不得卧，有“椒目劫喘”之说。椒目含有挥发油成分，如柠檬烯(limomene)1，8-桉叶素(1，8-cineole)占21.79％、月桂烯(myrcene)、α-和β-蒎烯(pinene)、香桧烯(sabinene)等，另含脂肪油、不饱和有机酸等成分。其中月桂烯具有祛痰、镇咳作用；柠檬烯有镇咳、祛痰、抗菌作用。
君药淫羊藿味辛、甘，性温，归肝、肾经，补肾壮阳。淫羊藿含淫羊藿苷、去氧甲基淫羊藿苷、B-去氢淫羊藿苷、皂苷等化学成分，作为传统的温补肾阳中药，具有补肾阳、强筋骨、祛风湿之功效，临床应用广泛。喘之虚证，责之于肾。肾阳亏虚，不能蒸化水液，会使水湿蕴积成痰。痰炎本水也，源于肾，肾阳为一身阳气之本。由于肺肾在生理、病理上的相关性，确定了在治疗上“实喘以祛邪为主，定位在肺；虚喘以扶正为主，定位在肾。”；喘证，尤其是虚喘之证，其治必责之于肾，或益肾填精，或温肾壮阳，使之纳气归元。故虚喘急性发作之证，在降气化痰平喘的同时，必须标本兼治，在治标的同时，不忘治本，可收到事半功倍之效。故用淫羊藿温肾纳气，肾气足则摄纳有权，气有归根，故喘息平。另一方面，肾气足则可温化水湿，气化有利，使水液不致停留为痰，为湿，使痰湿无内生之源。现代研究证明淫羊藿及其提取物可以通过影响巨噬细胞因子的分泌而调节免疫功能，对巨噬细胞分泌白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)具有双向调节作用。能促进T淋巴细胞的增殖，提高机体细胞免疫功能，并可促进Ts细胞产生。可促进B淋巴细胞的增殖和分化，提高抗体生成水平。淫羊藿苷可提高NK细胞活性，并提高LAK细胞杀伤活性。
臣药莱菔子味辛、甘，性平，含有脂肪酸、挥发油。脂肪酸中含有芥酸、亚油酸、亚麻酸、芥子酸、甘油酸，还含有抗菌物质莱菔素，它的醇提物具有非常显著的镇咳和祛痰作用，水提液具有一定的平喘作用。因其性平，下气降痰之力最强，清化热痰，又无温燥之弊；蠲除寒痰，亦无寒凉之虞。因其力专下降，既可化痰，又可复肺之肃降之性而平喘，起到降气化痰平喘的作用。莱菔子还可下气而通腑气，使腑气降而肺气随之亦降，则咳喘自止。
佐药僵蚕，始载于《神农本草经》，列为中品。僵蚕味咸、辛，性平。归肝、肺、胃经。具有祛风解痉、活血通络、化痰散结等功效。即可息风止痉而平咳喘，又具有杀菌、化痰抗炎之功，故僵蚕为治疗咳喘之要药。现代病理学证明，哮喘的发生与腺体分泌增加和支气管平滑肌痉挛有关。僵蚕水浸液对革兰氏阳性菌、绿脓杆菌、霉菌等具有明显的抑杀作用，可抑制离体豚鼠支气管的痉挛性收缩。僵蚕可解痉清热化痰，对于痰热咳喘之证最为适宜。
综上所述，本发明针对痰浊阻肺或兼肾虚引起的咳嗽、痰多、气喘等症状，依据传统中医理论结合现代药理，经过数十年反复研究和临床实践验证，研制而成上述中药组合物，不但具有祛痰止咳，平喘的功能，为慢性支气管炎患者解除痛苦，而且具有补肾作用，从根本上提高慢性支气管炎病人的免疫功能和抗病能力，防止复发。
本发明中药组合物的制备方法如下从椒目中提取椒目油(即脂肪油)组分I备用；将椒目药渣与淫羊藿、僵蚕、莱菔子混合，用用重量浓度55-65％乙醇4-9倍量回流提取两次，每次回流提取1-2小时，合并两次醇提液，回收乙醇，得醇提清膏II；醇提后药渣加水5-10倍量煎煮提取两次，每次提取1-2小时，合并两次水提液，得水提清膏III。将醇提清膏II与水提清膏III合并混匀，浓缩得稠膏；将稠膏和椒目油I合并混匀，即得本发明中药活性组分。
所说的椒目油组分I可由以下两种方法提取方法之一是将椒目粉碎成粉末，在温度60-90℃，用榨油机(例如液压榨油机或螺旋榨油机)压榨出脂肪油并有挥发性组分溢出，收集此脂肪油及溢出的挥发性组分即为目椒油组分I。
方法之二是将椒目加8-12倍量水，煎煮4-5小时，过滤得水提液为椒目油组分I。
以上活性组分真空干燥，研磨成细粉，添加辅料蜂蜡和植物油，按常规方法制成软胶囊。或活性组分不经真空干燥，直接添加药物上可接受的常用辅料制成口服液。
本发明中药组合物还可通过以下方法制备
一种是将僵蚕、椒目混合粉碎成细粉备用；淫羊藿、莱菔子混合用65-75％浓度的乙醇4-8倍量回流提取两次，每次回流2小时，合并两次醇提液，回收乙醇，得醇提清膏；醇提后药渣加水4-8倍量煎煮提取两次，每次2小时，将两次水提液与醇提清膏合并，浓缩后与前述僵蚕、椒目粉合并，得本发明中药组合物活性组分。
另一种是将椒目研磨成椒目粉备用，淫羊藿、僵蚕、莱菔子三者混合，用重量浓度65-75％的乙醇4-8倍量回流提取两次，每次回流提取1-2小时，合并两次醇提液，回收乙醇，得醇提清膏；醇提后药渣加水4-8倍量煎煮提取两次，每次提取1-2小时，合并两次水提液，得水提清膏；将醇提清膏与水提清膏合并，浓缩至得稠膏；将稠膏和椒目粉合并混合得本发明中药组合物活性组分。
本发明制得的中药组合物活性组分真空干燥，研磨成细粉，添加制备各种剂型时所需的药物上常用辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等，以常规的中药药剂制备方法制成常用口服剂型，如丸剂、散剂、片剂、胶囊剂或口服液中的任何一种。
采用本发明的方法，各组分提取完全，品质稳定，药效显著，安全无毒。特别是椒目采用较低温(不高于80℃左右)压榨分离出脂肪油的方法，使其中具有治疗作用的挥发性活性成分避免高温挥发而丢失，因而药效更全面。由于有效活性成分的高度浓缩，病人治疗的服用剂量只需1.6g/天，服用方便，剂量小，治疗效果更佳，。而且分离出的脂肪油可兼作软胶囊制剂中的油相物质，可减少软胶囊制剂中作为油相的植物油添加量。
具体实施例方式
实施例1椒目脂肪油及挥发性组分的获取取椒目药材6000g，粉碎成40目的粉末作为榨料，利用液压榨油机进行压榨，温度80℃，压力50Mpa，结果见下表1。
表1

实施例2本发明药物胶囊制剂的制备取椒目500g，粉碎成20-50目的粉末，利用液压榨油机在温度60-90℃，压力40-70Mpa条件下压榨，收集脂肪油及挥发性组分即椒目油组分92g，药渣另存。取淫羊藿333g，僵蚕333g，莱菔子500g，与椒目药渣混合，用55-65％乙醇回流提取两次，第一次7倍量，回流提取1小时，第二次5倍量，回流提取1小时，合并两次醇提液，回收乙醇，得醇提物；药渣加水提取两次，第一次加水10倍量，提取1小时，第二次加8倍量水，提取1小时，合并两次水提液，浓缩得水提物。将醇提物与水提物合并，浓缩至得到相对密度1.25～1.35的稠膏(20℃测)，减压干燥，再粉碎成细粉，得浸膏粉290g，和上述椒目油组分混匀，研磨成细粉，添加适量含有5％蜂蜡的大豆油适量，研磨10分钟，得软胶囊内容物，按常规方法制成软胶囊，去油、整粒、干燥后分装。
实施例3本发明药物的药效试验(一)、对仙台病毒感染小鼠肺部病变的影响将小鼠随机分为6个组，正常对照组、病毒模型组、利巴韦林组、止咳平喘软高、中低剂量组，每组12只，雌雄各半。本发明药物软胶囊制剂高、中、低剂量组分别给予不同浓度的药物灌胃，病毒模型组和正常对照组用等容积水灌胃，一日2次。利巴韦林组小鼠腹腔注射利巴韦林0.13g/kg，一日2次，连续给药6天。第一次给药后，用乙醚将小鼠轻度麻醉，从鼻腔滴入仙台病毒原液50ul/只。正常对照组同法滴入无菌生理盐水，并移至另室饲养。
给药6天后将小鼠全部处死，称取体重。打开胸腔取出肺脏，摘除气管、肺门淋巴结等组织，用滤纸吸干肺脏表面血液，称取肺脏重量，根据肺重和体重计算出肺指数及肺指数抑制率。
实验结果表明，本发明药物三个剂量均能降低病毒感染小鼠的肺指数值，并随药物剂量的增加，肺指数相应减少，量效间有相关性，止咳平喘软高、中剂量与模型组比较，差异有显著性。提示该药能抑制仙台病毒引起的肺病变的发展。见表2。
表2本发明药物对仙台病毒感染小鼠肺指数的影响(X±s)

注与病毒模型组比较*P＜0.05；**P＜0.01。
(二)、抑菌作用小鼠随机分为5组，每组20只，空白对照组(等容积生理盐水)，头孢氨苄胶囊(0.2g/kg)，本发明药物高(3.900g生药/kg)、中(1.30g生药/kg)、低(0.43g生药/kg)三个剂量组。
菌液的制备将溶血性乙型链球菌菌种接种至含20％小牛血清的液体培养基；金黄色葡萄球菌接种于营养肉汤培养基试管内，37℃孵育箱内培养，将培养18小时的菌液用5％胃膜素悬液以10倍顺序依次稀释为10-1、10-2、10-3、10-4等不同浓度的菌液做预试验，取预试验时致小鼠死亡率达80％的菌液浓度乙型链球菌10-2、金黄色葡萄球菌10-1进行试验。各组小鼠分别灌胃给药，连续5天，第3天给药后1h给各组小鼠腹腔注射菌液，每只0.5ml(活菌计数溶血性乙型链球菌为284×108个/ml，金黄色葡萄球菌为345×108个/ml)。观察1周内各组的动物死亡情况，计算死亡率。
结果1，对腹腔感染溶血性乙型链球菌小鼠死亡率的影响结果表明药物软胶囊高、中剂量和阳性药均能减少腹腔注射溶血性乙型链球菌引起的小鼠死亡只数，其死亡率较对照组明显下降，差异均有高度显著性(见表3)。
表3本发明药物对腹腔感染溶血性乙型链球菌小鼠死亡率的影响

注与空白对照组比较*P＜0.05；**P＜0.01结果2，对腹腔感染金黄色葡萄球菌小鼠死亡率的影响结果表明头孢氨苄胶囊和本药物软胶囊高、中剂量有减少金黄色葡萄球菌引起的小鼠死亡只数，其死亡率较对照组明显下降，差异有高度显著性，本药物低剂量虽然也能使小鼠死亡率下降，但与对照组比较差异无显著性(见表4)。
表4.本发明药物对腹腔感染金黄色葡萄球菌小鼠死亡率的影响

表4证实，本发明药物软胶囊制剂高、中剂量对腹腔感染溶血性乙型链球菌和金黄色葡萄球菌小鼠均有保护作用，可明显降低其死亡率，增加存活指数，与对照组比较差异均有显著性。提示本药物有一定的抑菌作用。
(三)对大鼠毛细管法排痰量的影响
大鼠随机分为5组空白对照组(等容积生理盐水)，氯化铵组(1.0g/kg)，本发明软胶囊高(2.7g生药/kg)、中(0.9g生药/kg)、低(0.3g生药/kg)三个剂量组。
.实验方法10％的水合氯醛(中国医药公司上海化学试剂公司，化学纯，批号沪Q/HG22-771-68)0.4g/kg腹腔注射麻醉(术前禁食12h)。大鼠仰卧位固定于手术板上，颈部用75％酒精棉球消毒，正中切开约1cm长的切口，找到气管，于环状软骨下用针头在气管上扎一孔，随后将直径0.5mm的毛细管插入气管，至刚好接触气管为止。2小时后取出毛细管，测量管中分泌液的长度；再分别灌胃给予本发明药物软胶囊、氯化铵或0.5％CMC-Na，再插入毛细管，观察2小时，测量长度。
实验结果本药物软胶囊制剂的高、中剂量均能明显增加大鼠毛细管排痰量，与对照组比较差异均有显著性(见表5)。
表5.本发明药物对大鼠毛细管法排痰量的影响(X±SD)

注与空白对照组比较*P＜0.05；**P＜0.01。
(四)、镇咳作用试验枸橼酸致豚鼠咳嗽试验实验方法实验前一日对豚鼠预先进行筛选，对喷雾后2min内不咳的动物淘汰。将筛选合格的豚鼠(55只，体重200～300g)，随机分为5组，即模型组(0.5％CMC-Na)、咳必清组(0.0075g/kg)、本发明药物软胶囊制剂低剂量组(0.258g/kg)、中剂量组(0.775g/kg)、高剂量组(2.325g/kg)，给药1h后，将豚鼠置于实验箱内，向实验箱内喷入雾化17.5％枸橼酸溶液60s，记录咳嗽潜伏期(从喷雾开始到第一次咳嗽的时间)及自喷雾起5分钟内豚鼠咳嗽次数。
实验结果实验结果表明，复方制剂高、中两个剂量组能够延长枸橼酸喷雾所致豚鼠咳嗽的潜伏期，5min内的咳嗽次数明显减少(见表6)，与模型组比较均有显著差异(P＜0.05或P＜0.01)。
表6.本发明药物对枸橼酸喷雾所致豚鼠咳嗽的影响(X±SD)

注与模型组相比较，*P＜0.05；**P＜0.01(五)、抗炎作用的试验1.对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的影响将大鼠随机分为5组模型对照组(等容积0.5％CMC-Na)，强的松(0.0054g/kg)，本发明药物软胶囊高(2.7g生药/kg)、中(0.9g生药/kg)、低(0.3g生药/kg)三个剂量组。
方法大鼠，灌胃给药，每日一次，连续5天。第4天先以毛细管放大法测量注入角叉菜胶前的足跖容积，第5天于给药1h后，将1％的角叉菜胶0.1ml注入大鼠右后足跖皮下(自足跖中部向下和向上各注入一部分)，然后再以毛细管放大测量法分别测量注入后1、2、3、4、6h大鼠足跖容积，并用公式计算其肿胀率(肿胀率(％)＝(Vt-Vn)/Vn×100％；Vn、Vt分别代表致炎前后足跖容积值)和肿胀抑制率。
结果本药物高、中剂量和阳性药均能不同程度地抑制角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀率，减轻肿胀程度，与模型组比较差异有显著性(表7、8、9)。
表7.本发明药物对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀容积的影响(X±SD)

表8本发明药物对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型前后差值的影响(X±SD)

表9本发明药物对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀率的影响(X±SD)

实施例5.毒理学试验1.小鼠急性毒性试验以最大给药浓度、最大给药体积一次性给药后测定止咳平喘软胶囊的LD50，结果小鼠无一死亡，测不出LD50。以最大给药浓度、最大给药体积一日内给药二次，测定本药物软胶囊的最大给药量，得最大给药剂量为253.8g生药/kg，按60kg人体重折算相当于临床用量的1537.7倍。
2.大鼠长期毒性试验(3个月)本药物软胶囊的长期毒性试验，设置高、中、低三个剂量组，三组剂量分别为临床人用剂量的60倍、30倍、15倍，对照组给予等容量0.5％CMC-Na。试验周期为3个月，灌胃给药。观察项目饮食、体重、外观体征和行为活动、粪便性状等。检查项目血液学指标、血液生化指标、系统尸解和病理组织学检查。结果为，给药30天及停药3周后各大鼠行为活动、毛发均正常。各组体重均稳定增长，摄食量亦无明显差异。给药组大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑、甲状腺、肾上腺、睾丸、前列腺、子宫、卵巢等脏器系数均未见与对照组有明显异常。血液学和生化指标与对照组比较，各给药组血液学和生化指标均未见明显异常变化。给药3个月和恢复期分别对各组大鼠进行了系统尸检，肉眼观察全部动物脏器均无异常变化。组织学检查各系统组织结构和功能均无中毒后的退变、坏死、炎症反应或异常增生等病理改变。表明该药在所设剂量范围内无明显毒副反应。
权利要求
1.一种治疗慢性支气管炎的中药组合物，其特征是由下列重量配比的原料药制成椒目2-10重量份，僵蚕1-10重量份，莱菔子1-10重量份，淫羊藿2-10重量份.。
2.根据权利要求1所述的治疗慢性支气管炎的中药组合物，其特征是所说的原料药配比为椒目5重量份，僵蚕3-4重量份，莱菔子5重量份，淫羊藿3-4重量份。
3.一种权利要求1的治疗慢性支气管炎的中药组合物的制备方法，其特征是从椒目中提取椒目油组分I备用；将椒目药渣与淫羊藿、僵蚕、莱菔子混合，用重量浓度55-65％乙醇4-9倍量回流提取两次，每次回流提取1-2小时，合并两次醇提液，回收乙醇，得醇提清膏II；醇提后药渣加水5-10倍量煎煮提取两次，每次提取1-2小时，合并两次水提液，得水提清膏III。将醇提清膏II与水提清膏III合并混匀，浓缩得稠膏；将稠膏和椒目油I合并混匀，即得本发明中药活性组分。
4.根据权利要求3所述的治疗慢性支气管炎的中药组合物的制备方法，其特征是所说的椒目油组分I由以下方法提取将椒目粉碎成粉末，在温度60-90℃，用榨油机压榨出脂肪油并有挥发性组分溢出，收集此脂肪油及溢出的挥发性组分即为目椒油组分I。
5.根据权利要求3所述的治疗慢性支气管炎的中药组合物的制备方法，其特征是所说的椒目油组分I由以下方法提取将椒目加8-12倍量水，煎煮4-5小时，过滤得水提液为椒目油组分I。
6.根据权利要求4或5所述的治疗慢性支气管炎的中药组合物的制备方法，其特征是所得活性组分经真空干燥，研磨成细粉，添加辅料蜂蜡和植物油，制成软胶囊；或活性组分不经真空干燥，添加药物上可接受的常用辅料制成口服液。
7.一种权利要求1的治疗慢性支气管炎的中药组合物的制备方法，其特征是僵蚕、椒目混合粉碎成细粉备用；淫羊藿、莱菔子混合，用65-75％重量浓度的乙醇4-8倍量回流提取两次，每次回流2小时，合并两次醇提液，回收乙醇，得醇提清膏；醇提后药渣加水4-8倍量煎煮提取两次，每次2小时，将两次水提液与醇提清膏合并，浓缩后与上述僵蚕、椒目粉合并，得本发明中药组合物活性组分。
8.一种权利要求1的治疗慢性支气管炎的中药组合物的制备方法，其特征是将椒目研磨成椒目粉备用，淫羊藿、僵蚕、莱菔子三者混合，用重量浓度65-75％的乙醇4-8倍量回流提取两次，每次回流提取1-2小时，合并两次醇提液，回收乙醇，得醇提清膏；醇提后药渣加水4-8倍量煎煮提取两次，每次提取1-2小时，合并两次水提液，得水提清膏；将醇提清膏与水提清膏合并，浓缩至得稠膏；将稠膏和椒目粉合并混合得本发明中药组合物活性组分。
9.根据权利要求7或8所述的治疗慢性支气管炎的中药组合物的制备方法，其特征是所得的中药组合物活性组分真空干燥，研磨成细粉，添加药物上可接受的常用辅料，制成丸剂、散剂、片剂、胶囊剂中任何一种常用口服剂型。
全文摘要
本发明涉及一种治疗慢性支气管炎的中药组合物，其特征是由下列重量配比的原料药制成椒目2－10重量份，僵蚕1－10重量份，莱菔子1－10重量份，淫羊藿2－10重量份.；优选由椒目5重量份，僵蚕3－4重量份，莱菔子3－4重量份，淫羊藿5重量份原料药制成。椒目在60－90℃下用榨油机压榨出油和挥发性成分，或用水提方法提取椒目；将椒目药渣与淫羊藿、僵蚕、莱菔子混合，乙醇回流提取两次，回收醇提液乙醇，得醇提清膏；药渣加水煎煮提取两次，得水提清膏。将醇提清膏与水提清膏混匀，浓缩得稠膏；将稠膏和椒目油混匀，即得活性组分，经真空干燥，研磨成细粉，添加辅料蜂蜡和植物油，制成软胶囊。
文档编号A61K9/20GK1785262SQ20051009543
公开日2006年6月14日 申请日期2005年11月15日 优先权日2005年11月15日
发明者郭立玮, 张龙, 卞慧敏, 文红梅, 潘林梅, 陈 峰, 袁铸人, 沈强 申请人:南京中医药大学