国家癌症中心中国结直肠癌筛查与早诊早治指南制定专家组. 中国结直肠癌筛查与早诊早治指南(2020,北京)[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(1):16-38.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20210105-00010.
结直肠癌是威胁我国居民生命健康的主要癌症之一，造成了严重的社会负担。结直肠癌筛查与早诊早治是降低人群结直肠癌死亡率的有效措施。参考国际指南制定标准制定符合中国国情的结直肠癌筛查与早诊早治指南势在必行。指南由国家癌症中心发起，联合多学科专家，采用世界卫生组织推荐的指南制定原则和方法，针对结直肠癌筛查与早诊早治相关专业人员所关注的13个临床问题，给出了详细的循证推荐，旨在规范结直肠癌筛查与早诊早治实践，提升中国结直肠癌防控效果。
【关键词】结直肠肿瘤; 筛查; 早诊早治; 指南
引言
结直肠癌是威胁我国居民生命健康的主要癌症之一，造成了严重的社会负担。根据国家癌症中心公布的最新数据，2015年中国结直肠癌新发病例38.76万例，占全部恶性肿瘤发病的9.87%；由结直肠癌导致的死亡病例18.71万例，占全部恶性肿瘤死亡的8.01%。如何有效地降低我国结直肠癌疾病负担是亟待解决的重大公共卫生问题。
结直肠癌的发生发展大多遵循'腺瘤—癌'序列，从癌前病变进展到癌一般需要5～10年的时间，为疾病的早期诊断和临床干预提供了重要时间窗口。此外，结直肠癌的预后与诊断分期紧密相关。Ⅰ期结直肠癌的5年相对生存率为90%，而发生远处转移的Ⅳ期结直肠癌5年相对生存率仅为14%。大量的研究和实践已经表明结直肠癌筛查和早诊早治可以有效降低结直肠癌的死亡率。我国的结直肠癌筛查起步于20世纪70年代结直肠癌高发现场(如浙江省嘉善县和海宁市)的防治工作。近10年来，随着我国结直肠癌负担不断增加，国家和地方开始逐步推进公共卫生服务项目，在更多的地区逐步开展了人群结直肠癌筛查项目，取得了较好的社会效益。
随着人群结直肠癌筛查项目的广泛开展，规范结直肠癌筛查与早诊早治技术和实施方案对保证结直肠癌防控效果至关重要。若干学术团体已经发布了一系列专家共识意见，但目前我国仍缺乏基于循证医学证据的结直肠癌筛查与早诊早治指南。因此，国家癌症中心成立了中国结直肠癌筛查与早诊早治指南制定专家组，联合肿瘤学、消化内科学、内镜学、外科学、病理学、临床检验学、流行病学、循证医学、卫生经济学和卫生管理学等多学科专家，基于世界卫生组织推荐的指南制定原则和方法，制定了本指南，以期为我国结直肠癌筛查与早诊早治的规范开展提供参考，提升我国结直肠癌防控效果。
指南形成方法
1．指南发起机构与专家组成员：
本指南制定由国家癌症中心发起。指南制定启动时间为2020年4月9日，定稿时间为2020年12月28日。
2．指南工作组：
本指南成立了多学科工作组，主要涵盖了肿瘤学、消化内科学、内镜学、外科学、病理学、临床检验学、流行病学、循证医学、卫生经济学和卫生管理学等学科专家。证据的检索和评价由国家癌症中心、北京大学医学部、广东省第二人民医院、浙江省肿瘤医院和中山大学附属第六医院合作完成。所有工作组成员均填写了利益声明表，不存在与本指南直接的经济利益冲突。
3．指南使用者与应用的目标人群：
本指南供肿瘤科医师、消化内科医师以及从事癌症筛查与早诊早治工作的专业技术人员使用。指南的推荐意见应用目标人群为有意向或适宜接受结直肠癌筛查的受检者。
4．临床问题的遴选和确定：
通过系统检索结直肠癌筛查领域已发表的指南和系统综述，以及对结直肠癌筛查领域部分专家的访谈，工作组初步拟定了8大类的关键问题框架，涵盖21个临床问题，以在线问卷的形式对临床问题的重要性进行调研和评分。收集汇总两轮共计143人次(第一轮83人次、第二轮60人次)的专家函评反馈，最终遴选出本指南拟解决的13个关键问题。
5．证据的检索：
指南制定工作组成立了证据检索与评价小组，针对最终纳入的关键临床问题，按照人群、干预、对照和结局(Population，Intervention，Comparison and Outcome, PICO)原则对其进行多源中文和英文数据库检索，具体检索数据库包括PubMed、Embase、Clinicaltrial.org、Cochrane Library、Web of Science、Google Scholar、中国知网、万方、维普和中国生物医学文献服务系统。此外，也对结直肠癌筛查与早诊早治相关综述的参考文献进行滚雪球检索。证据检索截止日期为2020年7月6日。
6．证据的评价与分级：
证据检索与评价小组对于纳入的随机对照试验研究采用Cochrane Reviewer’s Handbook 5.0.1标准进行评价；对于纳入的队列研究采用纽卡斯尔—渥太华量表进行评价；对于诊断准确性研究采用QUADAS-2进行评价；对于病例系列研究采用英国国立临床优化研究所的评价工具进行评价。评价过程由2人独立完成，若存在分歧，则共同讨论或咨询第三方解决。使用推荐意见分级的评估、制订及评价(grading of recommendations assessment，development and evaluation, GRADE)方法对证据质量和推荐意见进行分级，见表1。
7．推荐意见的形成：
专家组基于证据评价小组提供的国内外证据，同时考虑我国筛查目标人群的偏好和价值观、干预措施的成本和利弊后，初步拟定了结直肠癌筛查与早诊早治关键问题的推荐意见，于2020年11月进行了一轮面对面评议和一轮德尔菲推荐意见调查，共收集到75人次的专家意见反馈，于2020年11月至2020年12月对推荐意见进行了进一步修改，达成共识。
8．指南的更新：
计划在3年内按照国际指南更新要求的方法对本指南的推荐意见进行更新。
关键问题及推荐意见
(一)流行病学
我国结直肠癌发病率、死亡率和生存率情况
(A)我国结直肠癌负担较重，是导致因癌症死亡的主要原因之一
(B)我国结直肠癌发病率呈上升趋势，并呈现出地区、性别和年龄差异
(C)我国结直肠癌死亡率呈上升趋势，并呈现出地区、性别和年龄差异
(D)我国结直肠癌5年相对生存率近年来有所升高
结直肠癌相关危险因素和保护因素
危险因素
(A)结直肠癌家族史是结直肠癌的危险因素
(B)炎症性肠病是结直肠癌的危险因素
(C)红肉和加工肉类摄入是结直肠癌的危险因素
(D)糖尿病是结直肠癌的危险因素
(E)肥胖是结直肠癌的危险因素
(F)吸烟是结直肠癌的危险因素
(G)大量饮酒是结直肠癌的危险因素
保护因素
(A)服用阿司匹林是结直肠癌的保护因素
(B)膳食纤维、全谷物、乳制品的摄入是结直肠癌的保护因素
(C)合理的体育锻炼是结直肠癌的保护因素
(二)结局和定义
筛查相关结直肠癌病变病理分型和病理分期
(A)结直肠癌的组织学分型包括：
(a)腺癌，非特殊型；
(b)特殊类型，锯齿状腺癌、腺瘤样腺癌、微乳头状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌、髓样癌、腺鳞癌、未分化癌；
(c)非特殊型，癌伴有肉瘤样成分。
(B)根据美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer, AJCC) TNM分期系统(第八版)，结直肠癌病理分期分为0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期。
结直肠癌早期癌和癌前病变定义
(A)结直肠早期癌指癌细胞局限于黏膜固有层以内或穿透结直肠黏膜肌层浸润至黏膜下层，但未累及固有肌层
(B)结直肠癌前病变包括腺瘤性息肉、锯齿状息肉及息肉病(腺瘤性息肉病以及非腺瘤性息肉病)
结直肠癌筛查不良结局事件
(A)筛查的危害是指与未筛查相比，个人或群体在参与筛查过程中产生的任何负面效应
(B)过度诊断癌症是指个体通过参加筛查被诊断为癌症，但如果个体未进行筛查，则癌症就终生不会被发现的情况
(C)间期癌指在常规筛查间隔之间被诊断出的癌症
(三)人群风险分类
一般风险人群定义
推荐意见：不具有以下风险因素者，可被定义为'一般风险人群'：
(A)一级亲属具有结直肠癌病史(包括非遗传性结直肠癌家族史和遗传性结直肠癌家族史)；
(B)本人有结直肠癌病史；
(C)本人有肠道腺瘤病史；
(D)本人患有8～10年长期不愈的炎症性肠病；
(E)本人粪便潜血试验阳性。
(强推荐，GRADE证据分级：中)
散发性结直肠癌高危人群定义
(A)推荐意见7.1:散发性结直肠癌高危人群的定义，应综合个体年龄、性别、BMI等基本信息、结直肠癌家族史、肠息肉等疾病史、以及吸烟、饮酒等多种危险因素来进行综合判定(强推荐，GRADE证据分级：中)
(B)推荐意见7.2：为提高风险预测效能，可结合粪便潜血试验和其他实验室检查结果，并结合适用人群实际情况，考虑纳入风险等级较高的其他因素，以最终确定结直肠癌高危人群的判定标准(强推荐，GRADE证据分级：低)
遗传性结直肠癌高危人群定义
(A)推荐意见8.1：遗传性结直肠癌包括非息肉病性结直肠癌和息肉病性结直肠癌综合征(强推荐，GRADE证据分级：高)
(B)推荐意见8.2：非息肉病性结直肠癌包括林奇综合征和家族性结直肠癌X型林奇样综合征(强推荐，GRADE证据分级：高)
(C)推荐意见8.3：息肉病性结直肠癌综合征包括家族性腺瘤性息肉病、MUTYH基因相关息肉病、遗传性色素沉着消化道息肉病综合征(Peutz-Jeghers综合征)、幼年性息肉综合征、锯齿状息肉病综合征等(强推荐，GRADE证据分级：高)
(四)筛查起止年龄
一般人群筛查起止年龄推荐
(A)推荐意见9.1：推荐一般人群40岁起接受结直肠癌风险评估(弱推荐，GRADE证据分级：低)，推荐评估为中低风险的人群在50～75岁接受结直肠癌筛查(强推荐，GRADE证据分级：中)，推荐评估结果为高风险的人群在40～75岁起接受结直肠癌筛查(强推荐，GRADE证据分级：中)
(B)推荐意见9.2：如1个及以上一级亲属罹患结直肠癌，推荐接受结直肠癌筛查的起始年龄为40岁或比一级亲属中最年轻患者提前10岁(弱推荐，GRADE证据分级：中)
遗传性结直肠癌高危人群的筛查起止年龄推荐
(A)推荐意见10.1：MLH1/MSH2突变引起的林奇综合征的高危人群接受结肠镜筛查的起始年龄为20～25岁或比家族中最年轻患者发病年龄提前2～5年(强推荐，GRADE证据分级：低)
(B)推荐意见10.2：MSH6/PMS2突变引起的林奇综合征的高危人群接受结肠镜筛查的起始年龄为30～35岁或比家族中最年轻患者发病年龄提前2～5年(强推荐，GRADE证据分级：低)
(C)推荐意见10.3：家族性结直肠癌X型林奇样综合征的高危人群接受结肠镜筛查的起始年龄比家族中最年轻患者发病年龄前5～10年(强推荐，GRADE证据分级：低)
(D)推荐意见10.4：典型FAP家系中的高危人群从10～11岁开始接受结肠镜筛查，每1～2年做1次结肠镜，并且持续终生(强推荐，GRADE证据分级：低)
(E)推荐意见10.5：轻型FAP家系的高危人群应从18～20岁开始，每2年做1次结肠镜，并且持续终生(强推荐，GRADE证据分级：低)
(F)推荐意见10.6：MUTYH基因相关息肉病的高危人群接受结肠镜筛查的起始年龄为40岁或比一级亲属患结直肠癌的诊断年龄提前10岁(强推荐，GRADE证据分级：低)
(G)推荐意见10.7：遗传性色素沉着消化道息肉病综合征(Peutz-Jeghers综合征)的高危人群从18～20岁开始接受结肠镜筛查(强推荐，GRADE证据分级：低)
(H)推荐意见10.8：幼年性息肉综合征的高危人群从15岁开始接受结肠镜筛查(强推荐，GRADE证据分级：低)
(I)推荐意见10.9：锯齿状息肉病综合征的高危人群接受结肠镜筛查的起始年龄为40岁或比一级亲属患结直肠癌的诊断年龄提前10岁(强推荐，GRADE证据分级：低)
(五)筛查和早期诊断方法
结直肠癌筛查和早期诊断工具选择及其准确性、有效性和安全性
(A)推荐意见11.1：结肠镜是结直肠癌筛查的金标准(强推荐，GRADE证据分级：高)
(B)推荐意见11.2: FIT适用于结直肠癌筛查，其对结直肠癌诊断灵敏度较高，但对癌前病变灵敏度有限(强推荐，GRADE证据分级：中)
(C)推荐意见11.3：乙状结肠镜可用于结直肠癌筛查，其对远端结直肠癌的灵敏度、特异度均较高(弱推荐，GRADE证据分级：中)
(D)推荐意见11.4：结肠CT成像技术在特定条件下可用于结直肠癌筛查，对结直肠癌和癌前病变具有一定的筛检能力(弱推荐，GRADE证据分级：低)
(E)推荐意见11.5：多靶点粪便FIT-DNA检测在特定条件下可用于结直肠癌筛查，其对结直肠癌和癌前病变具有一定的筛检能力(弱推荐，GRADE证据分级：低)
结直肠癌筛查工具的筛查周期
(A)推荐意见12.1：推荐每5～10年进行1次高质量结肠镜检查(强推荐，GRADE证据分级：高)
(B)推荐意见12.2：推荐每年进行1次FIT检查(强推荐，GRADE证据分级：中)
(C)推荐意见12.3：推荐每3～5年进行1次乙状结肠镜检查(弱推荐，GRADE证据分级：中)
(D)推荐意见12.4：推荐每5年进行1次结肠CT成像技术检查(弱推荐，GRADE证据分级：低)
(E)推荐意见12.5：推荐每3年进行1次多靶点粪便FIT-DNA检测推荐(弱推荐，GRADE证据分级：低)
(六)结直肠癌及癌前病变早期治疗
结直肠癌及癌前病变早期治疗手段
(A)推荐意见13.1：对直径<5 mm的微小病变，推荐使用圈套器切除术；尚可考虑使用活检钳钳除术(弱推荐，GRADE证据分级：中)
(B)推荐意见13.2：对直径6～9 mm的小型病变，推荐使用圈套器切除术尤其是冷圈套器切除术；此外尚可考虑内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection, EMR)对难以切除的病变进行处理(强推荐，GRADE证据分级：中)
(C)推荐意见13.3：对直径>10 mm隆起型病变(Ip型、Isp型、Is型)，推荐根据其蒂部特征选用合适的圈套器切除术进行处理(强推荐，GRADE证据分级：中)
(D)推荐意见13.4：对可1次性完全切除的平坦型(Ⅱa型、Ⅱb型、Ⅱc型)以及一部分Is型病变，推荐使用EMR治疗。原则上EMR可一次性整块切除的病变最大直径≤20 mm(强推荐，GRADE证据分级：中)
(E)推荐意见13.5：对于最大直径>20 mm的难以使用EMR行一次性完全切除的病变、抬举征阴性的病变以及>10 mm的EMR残留或治疗后复发再次行EMR治疗困难的病变，推荐使用内镜下黏膜下层剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)进行处理。当ESD确实因技术难度大难以开展时，对最大直径>20 mm的病变可以考虑使用分块EMR技术(endoscopic piecemeal mucosal resection, EPMR)(弱推荐，GRADE证据分级：中)
(一)流行病学
我国结直肠癌发病率、死亡率和生存率情况
(A)我国结直肠癌负担较重，是导致因癌症死亡的主要原因之一
(B)我国结直肠癌发病率呈上升趋势，并呈现出地区、性别和年龄差异
(C)我国结直肠癌死亡率呈上升趋势，并呈现出地区、性别和年龄差异
(D)我国结直肠癌5年相对生存率近年来有所升高
2015年中国结直肠癌新发病例38.8万例，其中男性22.5万例，女性16.3万例，占全部恶性肿瘤发病的9.9%。全国结直肠癌发病率(粗率)为28.2/10万，其中男性发病率(32.0/10万)高于女性(24.3/10万)。分地域来看，城市结直肠癌发病率(33.5/10万)高于农村地区(21.4/10万)。从东、中、西三大经济地区来看，结直肠癌的发病率也存在着较大差异，其中东部地区的结直肠癌发病率最高(33.9/10万)，中部和西部的结直肠癌发病率较为相当，分别为24.8/10万和24.8/10万。结直肠癌发病率在25岁之前处于较低水平，25岁之后快速上升，80～84岁达到高峰。男性和女性年龄别发病率变化趋势基本相同，均在80～84岁达到高峰，发病率峰值分别为212.7/10万和153.8/10万。
2015年中国结直肠癌死亡病例18.7万例，其中男性11.0万例，女性7.8万例，占全部恶性肿瘤死亡的8.0%。全国结直肠癌死亡率(粗率)为13.6/10万，其中男性死亡率(15.6/10万)高于女性(11.6/10万)。分地域来看，城市结直肠癌死亡率(16.1/10万)高于农村地区(10.5/10万)。从东、中、西三大经济地区来看，结直肠癌的死亡率也存在着较大差异，其中东部地区的死亡率最高(15.7/10万)，中部和西部的死亡率较为相当，分别为12.5/10万和12.2/10万。结直肠癌死亡率在30岁之前处于较低水平，30岁之后快速增长，85岁后达到高峰。男性和女性年龄别死亡率变化趋势基本相同，死亡率峰值分别为211.9/10万和139.4/10万。
2000—2014年我国的结直肠发病率和死亡率均呈现上升趋势。在结直肠癌发病率方面，2000—2014年间城市地区男性和女性的年增长率分别为1.9%和0.7%，而农村地区相应年增长率分别为5.3%和4.5%；在结直肠癌死亡率方面，2000—2014年间整体的年增长率为0.9%。其中男性年增长率(1.3%)高于女性(0.2%)，农村地区年增长率(2.6%)高于城市地区(0.5%)。
2003—2015年全国17个肿瘤登记地区的数据显示，结直肠癌5年相对生存率从47.2%(95%CI：46.1%～48.3%)升高至56.9%(95%CI：56.2%～57.5%)。男性和女性2012—2015年结直肠癌5年相对生存率分别为56.3%和57.7%。城市地区和农村地区2012—2015年结直肠癌5年相对生存率分别为59.3%和52.6%。上海市和浙江省嘉善县等长江中下游地区是我国结直肠癌高发地区，其结直肠癌生存率也呈逐渐升高趋势。上海市结直肠癌患者5年相对生存率为70.9%，接近发达国家水平。浙江省嘉善县结直肠癌5年相对生存率也由1993年的31.82%上升至2012年的56.61%。结直肠癌生存率的改善可能与我国初级医疗卫生服务可及性的改善、筛查与早期诊断技术的发展以及治疗技术的提高有关。然而，我国的结直肠癌生存率与美国等发达国家仍存在着一定的差距。2009—2015年美国结直肠癌5年生存率为64.0%，其中早期患者的5年生存率达到90.0%。
结直肠癌相关危险因素和保护因素
危险因素
(A)结直肠癌家族史是结直肠癌的危险因素
(B)炎症性肠病是结直肠癌的危险因素
(C)红肉和加工肉类摄入是结直肠癌的危险因素
(D)糖尿病是结直肠癌的危险因素
(E)肥胖是结直肠癌的危险因素
(F)吸烟是结直肠癌的危险因素
(G)大量饮酒是结直肠癌的危险因素
保护因素
(A)服用阿司匹林是结直肠癌的保护因素
(B)膳食纤维、全谷物、乳制品的摄入是结直肠癌的保护因素
(C)合理的体育锻炼是结直肠癌的保护因素
结直肠癌的病因尚不明确，但大量的研究证据表明结直肠癌的发生发展是由遗传、环境和生活方式等多方面因素共同作用的结果。目前研究已确立的危险因素如下：
(1)结直肠癌家族史：结直肠癌家族史与结直肠癌发病风险增高有关。对63项研究共928万人的Meta分析发现，一级亲属患结直肠癌的人群，其发病风险是普通人群的1.76倍。此外，Roos等对42项病例对照研究和20项队列研究进行Meta分析，发现家族史对结直肠癌发病风险的效应亦会受到患病亲属数目的影响。我国的一项队列研究共纳入73358名女性，平均随访时间达7年，结果表明一级亲属患结直肠癌的女性发病风险是普通人群风险的2.07倍。
(2)炎症性肠病：炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，与结直肠癌发病风险增高有关。Lutgens等开展的一项Meta分析纳入9项研究，结果表明炎症性肠病患者的结直肠癌发病风险是一般人群的1.7倍(95%CI：1.2～2.2)。Jess等开展的一项Meta分析纳入了8项研究，结果表明溃疡性结肠炎患者的发病风险是普通人群的2.4倍(95%CI：2.1～2.7)。
(3)红肉和加工肉类摄入：红肉和加工肉类摄入与结直肠癌发病风险增高有关。世界癌症研究基金会(World Cancer Research Fund, WCRF)和美国癌症研究所(American Institute for Cancer Research, AICR)于2018年发布了第三版《饮食、营养、身体活动与癌症预防全球报告》(以下简称'2018年WCRF/AICR报告')，指出了红肉和加工肉类摄入与结直肠癌发病存在剂量反应关系，其中，加工肉类每日摄入量每增加50 g，红肉每日摄入量每增加100 g，结直肠癌发病风险分别增加16%(RR＝1.16，95%CI：1.08～1.26)和12%(RR＝1.12，95%CI：1.00～1.25)。Han等对加工肉类和红肉摄入与结直肠癌的发病风险进行Meta分析发现，加工肉类摄入量每周减少3份(每份50 g)可以降低7%的结直肠癌发病风险(RR＝0.93，95%CI：0.89～0.95)，但红肉摄入量每周减少3份(每份120 g)并未降低结直肠癌发病风险。这提示了日常生活中限制红肉摄入对结直肠癌的预防效果可能有限。此外，Carr等对不同类型的红肉摄入与结直肠癌发病风险进行Meta分析发现，摄入较多的牛肉(RR＝1.11，95%CI：1.01～1.22)和羊肉(RR＝1.24，95%CI：1.08～1.44)会增加结直肠癌发病风险，但未发现猪肉摄入与结直肠癌发病风险的相关性有统计学意义。来自东亚人群的证据亦支持红肉和加工肉类摄入是结直肠癌的危险因素。一项Meta分析纳入了日本的6项队列研究和13项病例对照研究，研究结果表明，与摄入量最低组相比，加工肉类摄入量最高组的RR为1.17(95%CI：1.02～1.35)，红肉摄入量最高组的RR为1.16(95%CI：1.00～1.34)。
(4)糖尿病：糖尿病患者的结直肠癌发病风险增高。Yuhara等的Meta分析发现，糖尿病患者的结肠癌和直肠癌发病风险分别是健康人群的1.38倍(RR＝1.38，95%CI：1.26～1.51)和1.20倍(RR＝1.20，95%CI：1.09～1.31)。此外，对16项队列研究的Meta分析发现，糖尿病前期亦会增加结直肠癌发病风险(RR＝1.15，95%CI：1.06～1.23)。Chen等综合分析了来自东亚和南亚地区的19个队列的个体数据，发现糖尿病患者结直肠癌发病风险增加41%(HR＝1.41，95%CI：1.26～1.57)。中国慢性病前瞻性研究(China Kadoorie Biobank, CKB)纳入50万人群进行随访，虽未发现自报糖尿病史与结直肠癌发病的相关性，但发现经现场体检查出的糖尿病人群结直肠癌发病风险较一般人群增加了44%(HR＝1.44，95%CI：1.18～1.77)。
(5)肥胖：肥胖者的结直肠癌发病风险增高。根据2018年WCRF/AICR报告，体质指数(body mass index, BMI)每增加5 kg/m2，结直肠癌发病风险增加5%(RR＝1.05，95%CI：1.03～1.07)，并且结肠癌(RR＝1.07，95%CI：1.05～1.09)较直肠癌(RR＝1.02，95%CI：1.01～1.04)的发病风险升高更多；腰围每增加10 cm，结直肠癌发病风险增加2%(RR＝1.02，95%CI：1.01～1.03)。来自CKB的50万中国人群数据表明，腰围每增加1个标准差，结直肠癌发病风险增加16%(HR＝1.16，95%CI：1.11～1.22)。
(6)吸烟：吸烟者的结直肠癌发病风险增高。Botteri等对26项研究进行Meta分析发现，与不吸烟者相比，吸烟者的结直肠癌发病风险RR为1.18(95%CI：1.11～1.25)。此外，吸烟对结直肠癌发病风险的影响呈现剂量反应关系，吸烟量每增加10支/d，结直肠癌发病风险升高7.8%(RR＝1.08，95%CI：5.7%～10.0%)。我国的一项前瞻性队列研究共纳入59503名男性，发现与吸烟者相比，不吸烟或戒烟不少于10年者对结直肠癌发病风险的HR为0.83(95%CI：0.70～0.98)。目前的研究对于吸烟与不同部位结直肠癌发病风险的关联强度结果不尽相同。有研究提示吸烟对直肠癌发病风险的影响可能强于对结肠癌的影响。Botteri等的Meta分析发现直肠癌与吸烟的相关性(RR＝1.25，95%CI：1.14～1.38)强于结肠癌(RR＝1.12，95%CI：1.04～1.21)。
(7)大量饮酒：大量饮酒可能是结直肠癌的危险因素。McNabb等综合分析了来自5项病例对照研究和11项巢式病例对照研究的数据，发现与偶尔饮酒或不饮酒相比，少量饮酒(<28 g/d)不会增加结直肠癌风险，大量饮酒(>36 g/d)者的结直肠癌发病风险比值比(odds ratio, OR)为1.25(95%CI：1.11～1.40)。另有一篇纳入了16项队列研究的Meta分析得到了类似的结论。此外，2018年WCRF/AICR报告纳入了10项研究，报告了乙醇摄入量与结直肠癌发病风险的剂量反应关系，即日饮酒量每增加10 g，结直肠癌发病风险增加7%(RR＝1.07，95%CI：1.05～1.08)，进一步证实了上述观点。然而在中国人群中，饮酒与结直肠癌发病风险的相关性尚存争议。我国的一项队列研究共纳入59503名男性，中位随访时间为9年，发现与每周饮酒>14杯的人群相比，每周饮酒量<14杯的人群的结直肠癌发病风险降低25%(HR＝0.75，95%CI：0.60～0.93)。另有一项在我国开展的病例对照研究(纳入了310例结直肠癌患者和620名健康对照)，发现较之从不饮酒者，每周饮酒≥21杯的结直肠癌发病风险增加1.18倍(OR＝2.18，95%CI：1.16～3.66)。然而，Chen等开展的队列研究对64100人进行了10年随访，未发现每日饮酒者与从不饮酒者的结直肠癌发病风险有所差异。一项Meta分析纳入了我国10项病例对照研究，亦未发现饮酒对结直肠癌发病风险的影响。
此外，研究也证实保持良好的生活方式可以降低结直肠癌发病风险。一些可能会降低结直肠癌发病风险的因素如下：
(1)阿司匹林：现有的研究支持阿司匹林可降低结直肠癌的发病风险。一项以结直肠癌为主要结局的随机对照试验报告了服用阿司匹林可降低26%结直肠癌发病风险(HR＝0.74，95%CI：0.56～0.97)，但该预防效果在10年后才开始显现。Bosetti等对45项观察性研究进行Meta分析，发现规律服用阿司匹林可以降低27%的结直肠癌发病风险(RR＝0.73，95%CI：0.69～0.78)。此外，该预防效果随阿司匹林服用剂量的增加而增强，每天服用100 mg、325 mg和500 mg阿司匹林，分别可以降低13%(RR＝0.87，95%CI：0.80～0.94)、36%(RR＝0.64，95%CI：0.94～0.82)和50%(RR＝0.50，95%CI：0.34～0.74)的风险。另有一项网状Meta分析表明，服用阿司匹林对结直肠癌的预防效果不亚于软式乙状结肠镜检查以及粪便潜血试验。来自中国人群的证据同样证实了服用阿司匹林是结直肠癌的保护性因素。我国的一项前瞻性研究，对204170名阿司匹林服用者和408339名非使用者进行了10年的随访，发现与非使用者相比，阿司匹服用者的结直肠癌发病风险降低(RR＝0.71，95%CI：0.67～0.75)。但考虑阿司匹林服用会导致胃肠道出血等并发症的风险，对于阿司匹林在结直肠癌一级预防中的应用仍需要在专业医师指导下进行。
(2)膳食纤维、全谷物、乳制品的摄入：现有研究证据表明膳食纤维、全谷物、乳制品的摄入可降低结直肠癌发病风险。WCRF/AICR 2018年报告指出，每日膳食纤维摄入量每增加10 g，结直肠癌发病风险降低9%(RR＝0.91，95%CI：0.88～0.94)。我国的一项病例对照研究纳入了1944例结直肠癌患者和2027例对照，亦发现膳食纤维对结直肠癌具有保护作用(OR＝0.47，95%CI：0.39～0.58)。2018年WCRF/AICR报告对6项研究进行剂量反应关系的Meta分析发现，全谷物每日摄入量每增加90 g，结直肠癌发病风险降低17%(RR＝0.83，95%CI：0.78～0.89)。另有对10项研究进行剂量反应关系Meta分析发现，全谷物每日摄入量每增加30 g，结直肠癌发风险降低5%(RR＝0.95，95%CI：0.93～0.97)。2018年WCRF/AICR报告中对10项研究进行剂量反应关系的Meta分析发现，乳制品每日摄入量每增加400 g，结直肠癌发病风险降低13%(RR＝0.87，95%CI：0.83～0.90)。另一篇剂量反应关系的Meta分析亦得到了类似的结论。2019年的一篇Meta分析纳入19项研究，分析了发酵乳制品摄入对结直肠癌风险的影响，发现与低摄入组相比，高摄入组的结直肠癌发病风险比值比降低12%(OR＝0.88，95%CI：0.84～0.93)。来自中国人群的证据亦支持乳制品摄入是结直肠癌发病的保护性因素。我国的一项病例对照研究纳入2380例结直肠癌患者和2389例对照，发现乳制品摄入与结直肠癌发病风险负相关(OR＝0.32，95%CI：0.27～0.39)。
(3)合理的体育锻炼：合理的体育锻炼可降低结直肠癌的发病风险。Moore等综合分析了12个欧美人群队列的数据，共纳入144万人，发现与休闲时间体力活动水平处在后10%的人群相比，前10%人群的结肠癌发病风险降低了16%(HR＝0.84，95%CI：0.77～0.91)，直肠癌发病HR为0.87(95%CI：0.80～0.95)。之后发表的Meta分析亦报道了体力活动是结直肠癌的保护性因素。2018年WCRF/AICR报告分别纳入6、12、9项研究对体力活动与结直肠癌、结肠癌、直肠癌的关系进行Meta分析，同样发现与总体力活动水平较低组相比，较高组的结直肠癌(RR＝0.81，95%CI：0.69～0.95)与结肠癌(RR＝0.80，95%CI：0.72～0.88)发病风险降低，却未发现直肠癌发病风险有差异。我国一项前瞻性队列研究纳入了59503名男性，发现与其他人群相比，每周进行中高强度体力活动≥150 min的人群的结直肠癌发病风险有所降低但无统计学差异。一项纳入61321名新加坡华人的队列研究发现，与不进行高强度体力活动人群相比，每周进行≥30 min高强度体力活动可降低15%结直肠癌发病风险(HR＝0.85，95%CI：0.74～0.99)，而每周进行≥30 min中等强度体力活动的人群未见获益。
(二)结局和定义
筛查相关结直肠癌病变病理分型和病理分期
(A)结直肠癌的组织学分型包括：
(a)腺癌，非特殊型；
(b)特殊类型，锯齿状腺癌、腺瘤样腺癌、微乳头状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌、髓样癌、腺鳞癌、未分化癌；
(c)非特殊型，癌伴有肉瘤样成分。
(B)根据美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer, AJCC) TNM分期系统(第八版)，结直肠癌病理分期分为0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期。
结直肠癌的组织学分型主要参考世界卫生组织(World Health Organization, WHO)消化系统肿瘤分类(2019年版)。
结直肠癌病理分期系统推荐应用AJCC第八版。细化定义如下：
1．原发肿瘤(T)：
Tx：原发肿瘤无法评价；T0：无原发肿瘤证据；Tis：原位癌，黏膜内癌(侵犯黏膜固有层，未穿透黏膜肌层)；T1：肿瘤侵犯黏膜下层，未侵犯固有肌层；T2：肿瘤侵犯固有肌层；T3：肿瘤穿透固有肌层到达浆膜下层，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织；T4a：肿瘤穿透腹膜脏层；T4b：肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构。
2．区域淋巴结(N)：
Nx：区域淋巴结无法评价；N0：无区域淋巴结转移；N1：有1～3枚区域淋巴结转移；N1a：有1枚区域淋巴结转移；N1b：有2～3枚区域淋巴结转移；N1c：浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植，无区域淋巴结转移；N2：有4枚以上区域淋巴结转移；N2a：4～6枚区域淋巴结转移；N2b：7枚及更多区域淋巴结转移。
3．远处转移(M)：
M0：无远处转移；M1：有远处转移：M1a：转移至1个部位或器官，无腹膜转移；M1b：转移至2个或更多部位或器官，无腹膜转移；M1c：仅转移至腹膜表面或伴其他部位或器官的转移。
具体AJCC TNM分期(第8版)定义规则见表2。
结直肠癌早期癌和癌前病变定义
(A)结直肠早期癌指癌细胞局限于黏膜固有层以内或穿透结直肠黏膜肌层浸润至黏膜下层，但未累及固有肌层
(B)结直肠癌前病变包括腺瘤性息肉、锯齿状息肉及息肉病(腺瘤性息肉病以及非腺瘤性息肉病)
结直肠癌早期癌和癌前病变定义主要参考来源包括WHO消化系统肿瘤分类(2019年版)、中国早期结直肠癌及癌前病变筛查与诊治共识、中国结直肠癌诊疗规范(2020年版)等多部国内外指南及专家共识。
结直肠癌筛查不良结局事件
(A)筛查的危害是指与未筛查相比，个人或群体在参与筛查过程中产生的任何负面效应
(B)过度诊断癌症是指个体通过参加筛查被诊断为癌症，但如果个体未进行筛查，则癌症就终生不会被发现的情况
(C)间期癌指在常规筛查间隔之间被诊断出的癌症
结直肠癌筛查不良结局事件主要参考国际癌症研究署发布的结直肠癌筛查手册，具体包括：
1．筛查的危害：
筛查的危害是指与未筛查相比，个体或群体在参与筛查过程中产生的任何负面效应。对筛查危害的评估不仅要量化危害的发生频率，还要量化其严重程度。筛查的危害在随机对照试验和筛查项目中可能存在差异。筛查的危害可根据危害的类型(如生理影响、心理影响、经济压力以及时间/机会成本)和危害产生的环节(如筛查过程、筛查技术本身、监测以及阳性筛查结果的管理)进行分类。筛查过程的危害包括：因被邀请参加筛查或等待筛查结果而产生的焦虑，以及对自身不良生活方式或寻求健康行为的焦虑。筛查技术本身的危害包括：从阴性筛查结果(无论是真阴性还是假阴性)得到的保证可能会导致患者忽视自身出现的症状，从而延迟就医，导致间期癌的延迟诊断和可能的死亡；粪便潜血试验不会对身体造成伤害，内窥镜检查的危害包括疼痛、对肠道的物理损伤、住院治疗和手术修复等。监测及阳性筛查结果管理相关的危害包括检查和治疗造成的身体伤害和心理伤害。
2．过度诊断：
筛查的过度诊断是指个体通过参加筛查被诊断为癌症，但如果个体未进行筛查，则癌症在个体死亡前不会被发现的情况。病理级别越低，患者在诊断癌症时的预期寿命越短，就越有可能是过度诊断的癌症。过度诊断带来的危害主要包括将个体诊断为癌症患者所带来的心理负担以及因癌症治疗的所引发的不良反应，通常定义的过度诊断有3种危害：(1)将个体诊断为癌症患者(引起焦虑等心理问题)；(2)治疗所导致的直接副作用；(3)因癌症诊断所带来的长期后果，如密切复查等。
3．间期癌：
间期癌指在常规筛查间隔之间被诊断出的癌症。对于大多数筛查来说，间期癌的发生率取决于筛查间隔。间隔越短，发生间期癌的概率越小。尽管间期癌被认为是筛查的一种危害，但目前专家学者更倾向于认为间期癌是由于筛查技术灵敏度不够(不可避免)所造成筛查获益的损失。
(三)人群风险分类
一般风险人群定义
推荐意见：不具有以下风险因素者，可被定义为'一般风险人群'：
(A)一级亲属具有结直肠癌病史(包括非遗传性结直肠癌家族史和遗传性结直肠癌家族史)；
(B)本人有结直肠癌病史；
(C)本人有肠道腺瘤病史；
(D)本人患有8～10年长期不愈的炎症性肠病；
(E)本人粪便潜血试验阳性。
(强推荐，GRADE证据分级：中)
一般风险人群指患癌风险处于平均或者较低水平的人群。目前关于一般风险人群的定义在全球各国家所制定的结直肠癌筛查指南或共识中的标准具有一定的差异。国外指南中对一般风险人群定义汇总详见表3。大多数指南均把有无结直肠癌家族史作为判定风险程度的一个重要指标。例如，美国胃肠病学院和美国结直肠癌多学会工作组(U.S. Multi-Society Task Force, USMSTF)均将无结直肠肿瘤家族史者划分为一般风险人群，但欧洲结直肠癌筛查指南工作组认为有结直肠癌家族史但未表现为遗传综合征的个体也应看作一般风险人群。有结直肠恶性肿瘤史、肠道腺瘤史或患有长期不愈的炎症性肠病的患者，其结直肠癌发病风险增高。世界胃肠病学组织、美国医师学会、美国预防服务工作组(US Preventive Services Task Force, USPSTF)和美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)也将这一指标纳入人群风险判定过程。此外，为对个体结直肠癌发病风险进行更精确及个性化估计，亚太工作组开发了一套亚太区结直肠癌风险评分，综合了年龄、性别、家族史及吸烟情况并对每个因素赋予一定的权重，将得分为1分及以下的个体定义为一般风险。较于国外指南给出的定义，国内现有结直肠癌筛查专家共识中对于结直肠癌风险人群的判定更为复杂，增加了个体疾病史和结直肠癌可疑临床症状或体征的限定，并将粪便潜血试验与基于高危因素的问卷调查结果相结合来确定一般风险人群。
散发性结直肠癌高危人群定义
(A)推荐意见7.1:散发性结直肠癌高危人群的定义，应综合个体年龄、性别、BMI等基本信息、结直肠癌家族史、肠息肉等疾病史、以及吸烟、饮酒等多种危险因素来进行综合判定(强推荐，GRADE证据分级：中)
(B)推荐意见7.2：为提高风险预测效能，可结合粪便潜血试验和其他实验室检查结果，并结合适用人群实际情况，考虑纳入风险等级较高的其他因素，以最终确定结直肠癌高危人群的判定标准(强推荐，GRADE证据分级：低)
基于结直肠癌相关危险因素构建风险评估模型，有效识别结直肠癌高危人群，对提高人群筛查效果和效率具有重要意义。目前国内外学者开发了大量结直肠癌风险评估模型，其中最常被纳入模型的风险因素主要包括年龄、性别、一级亲属结直肠癌家族史、BMI和吸烟史等，然而大多数模型对于结直肠肿瘤的预测能力较为有限，表现为受试者工作特征曲线下面积为0.61～0.70。本证据检索与评价小组初步选择性地汇总了既往已发表的结直肠癌风险评估模型，详见表4。
既往国内结直肠癌筛查专家共识提出并推荐亚太结直肠癌风险评分、结直肠癌筛查高危因素量化问卷以及伺机筛查风险问卷等用于结直肠癌风险评估，提高筛查参与率，浓缩高危风险人群，指导筛查方法选择。Chen等通过开展人群随机对照试验研究，结果提示基于亚太结直肠癌风险评分所形成的个体化筛查方案可以保证较高的筛查参与率，且检出率优于传统的免疫法粪便潜血试验(fecal immunochemical test, FIT)筛查。从人群转化应用角度来看，目前仍缺乏对结直肠癌风险评估模型的大样本前瞻性研究证据。因此，本指南对散发性结直肠癌高危人群判定标准不做具体推荐，但相关定义可以纳入本指南推荐的相关危险因素指标。
遗传性结直肠癌高危人群定义
(A)推荐意见8.1：遗传性结直肠癌包括非息肉病性结直肠癌和息肉病性结直肠癌综合征(强推荐，GRADE证据分级：高)
(B)推荐意见8.2：非息肉病性结直肠癌包括林奇综合征和家族性结直肠癌X型林奇样综合征(强推荐，GRADE证据分级：高)
(C)推荐意见8.3：息肉病性结直肠癌综合征包括家族性腺瘤性息肉病、MUTYH基因相关息肉病、遗传性色素沉着消化道息肉病综合征(Peutz-Jeghers综合征)、幼年性息肉综合征、锯齿状息肉病综合征等(强推荐，GRADE证据分级：高)
遗传性结直肠癌主要分为两类，第一类为非息肉病性结直肠癌，包括林奇综合征和家族性结直肠癌X型林奇样综合征；第二类是息肉病性结直肠癌综合征，包括家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)、MUTYH基因相关息肉病、遗传性色素沉着消化道息肉病综合征、幼年性息肉综合征和锯齿状息肉病综合征等。详细定义如下：
林奇综合征是一种常染色体显性遗传肿瘤综合征，可引起结直肠及其他部位发生肿瘤，其风险高于正常人群。林奇综合征约占所有结直肠癌患者的2%～4%，是最常见的遗传性结直肠癌综合征。目前已证实的相关致病基因为错配修复基因(Mismatch repair，MMR)家族中的MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM基因。
家族性结直肠癌X型林奇样综合征指符合阿姆斯特丹标准，但是肿瘤组织呈微卫星稳定或未检测到MMR基因胚系突变的患者。
家族性腺瘤性息肉病是APC基因胚系突变引起的常染色体显性遗传病，约占所有结直肠癌的1%，包括经典型家族性腺瘤性息肉病和衰减型家族性腺瘤性息肉病。
MUTYH基因相关息肉病是由MUTYH双等位基因突变引起，同时APC基因突变检测阴性，肠道表型有典型的多发性腺瘤样息肉(其息肉类型也可以是增生性或无蒂锯齿状息肉)或无伴发肠道息肉的结直肠癌。
遗传性色素沉着消化道息肉病综合征是一种由LKB1(即STK11)基因胚系突变引起的、以特定部位皮肤黏膜色素斑和胃肠道多发错构瘤息肉为特征的常染色体显性遗传病。
幼年性息肉综合征是一种由BMPR1A或SMAD4基因突变引起的、以胃肠道(主要是结直肠)多发幼年性息肉为特征的常染色体显性遗传的疾病。
锯齿状息肉病综合征是一种以结肠内多发和(或)较大的锯齿状息肉为临床特征的遗传病，锯齿状病变中存在KRAS和(或)BRAF基因体细胞突变，但核心突变基因尚不明确。
具体的遗传性结直肠癌分类信息见表5。
(四)筛查起止年龄
一般人群筛查起止年龄推荐
(A)推荐意见9.1：推荐一般人群40岁起接受结直肠癌风险评估(弱推荐，GRADE证据分级：低)，推荐评估为中低风险的人群在50～75岁接受结直肠癌筛查(强推荐，GRADE证据分级：中)，推荐评估结果为高风险的人群在40～75岁起接受结直肠癌筛查(强推荐，GRADE证据分级：中)
(B)推荐意见9.2：如1个及以上一级亲属罹患结直肠癌，推荐接受结直肠癌筛查的起始年龄为40岁或比一级亲属中最年轻患者提前10岁(弱推荐，GRADE证据分级：中)
本证据检索与评价小组于2020年开展了系统评价，共纳入了94项评价结直肠癌筛查有效性的研究，包括38个随机对照研究和56个队列研究，其中研究人群的年龄分布情况如下：年龄下限区间为<40岁、40～50岁、≥50岁分别占3.3%、19.7%和77.0%；年龄上限区间为<70岁和70～75岁分别为39.3%和60.7%。目前USPSTF、USMSTF以及加拿大卫生保健预防工作组等团体公布的结直肠癌筛查指南均将50～74岁作为一般风险人群的筛查年龄。基于更新的微观模拟模型研究证据，2018年美国癌症协会将一般风险人群的筛查起始年龄降低到45岁。2010年欧盟结直肠癌筛查指南推荐的最佳年龄范围应在55～64岁之间，且应在74岁之后停止。2015年亚太结直肠癌筛查共识推荐一般风险人群应在50～75岁时接受结直肠癌筛查。中国人群结直肠癌发病率自40岁开始上升，并在50岁起呈现显著上升趋势。考虑到我国实际国情，建议40岁起接受结直肠癌风险评估，对于评估结果为高风险人群建议在40岁起接受结直肠癌筛查；对于评估为中低风险人群建议在50岁起接受结直肠癌筛查。考虑到筛查获益以及预期寿命，对75岁以上人群是否继续进行筛查尚存争议。因此，暂不推荐对75岁以上人群进行筛查。
遗传性结直肠癌高危人群的筛查起止年龄推荐
(A)推荐意见10.1：MLH1/MSH2突变引起的林奇综合征的高危人群接受结肠镜筛查的起始年龄为20～25岁或比家族中最年轻患者发病年龄提前2～5年(强推荐，GRADE证据分级：低)
(B)推荐意见10.2：MSH6/PMS2突变引起的林奇综合征的高危人群接受结肠镜筛查的起始年龄为30～35岁或比家族中最年轻患者发病年龄提前2～5年(强推荐，GRADE证据分级：低)
(C)推荐意见10.3：家族性结直肠癌X型林奇样综合征的高危人群接受结肠镜筛查的起始年龄比家族中最年轻患者发病年龄前5～10年(强推荐，GRADE证据分级：低)
(D)推荐意见10.4：典型FAP家系中的高危人群从10～11岁开始接受结肠镜筛查，每1～2年做1次结肠镜，并且持续终生(强推荐，GRADE证据分级：低)
(E)推荐意见10.5：轻型FAP家系的高危人群应从18～20岁开始，每2年做1次结肠镜，并且持续终生(强推荐，GRADE证据分级：低)
(F)推荐意见10.6：MUTYH基因相关息肉病的高危人群接受结肠镜筛查的起始年龄为40岁或比一级亲属患结直肠癌的诊断年龄提前10岁(强推荐，GRADE证据分级：低)
(G)推荐意见10.7：遗传性色素沉着消化道息肉病综合征(Peutz-Jeghers综合征)的高危人群从18～20岁开始接受结肠镜筛查(强推荐，GRADE证据分级：低)
(H)推荐意见10.8：幼年性息肉综合征的高危人群从15岁开始接受结肠镜筛查(强推荐，GRADE证据分级：低)
(I)推荐意见10.9：锯齿状息肉病综合征的高危人群接受结肠镜筛查的起始年龄为40岁或比一级亲属患结直肠癌的诊断年龄提前10岁(强推荐，GRADE证据分级：低)
林奇综合征是遗传性结直肠癌最常见的综合征，占所有结直肠癌的2%～3%。林奇综合征患者患结直肠癌的风险为8.7%～61%，其中MLH1、MSH2突变携带者的患癌风险(33%～61%)相比MSH6、PMS2突变携带者更高(8.7%～44%)。因此多项指南推荐MLH1、MSH2突变携带者从20～25岁开始接受结肠镜随访或比家族中最年轻患者发病年龄提前2～5年；而推荐MSH6、PMS2突变携带者从25～30岁开始接受结肠镜随访或比家族中最年轻患者发病年龄提前2～5年。家族性结直肠癌X型患者患结直肠癌的风险低于林奇综合征，其标化发病率比分别为2.3(95%CI：1.7～3.0)和6.1(95%CI：5.2～7.2)，且发病年龄晚10岁左右。欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology, ESMO)推荐家族性结直肠癌X型患者起始筛查年龄为40岁或比家族中最年轻患者发病年龄提前10年；美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)推荐起始筛查年龄比家族中最年轻患者发病年龄提前10年。
腺瘤息肉综合征包括典型家族性腺瘤性息肉病、轻表型FAP和MUTYH基因相关息肉病。FAP是以位于5q21位点的APC基因胚系突变为特征的常染色体显性遗传病，发生率占所有结直肠癌病例的1%。典型FAP患者多从青少年到青年时期开始发病，到50岁时患结直肠癌风险近乎100%；轻表型FAP患者是典型FAP的一种变种，患结直肠癌的年龄晚于FAP。因此NCCN、ASCO、ESMO均推荐典型FAP患者从10～11岁、轻表型FAP患者从18～20岁开始接受结肠镜检查。MUTYH相关息肉病是常染色体隐性遗传病，平均发病年龄为50岁左右，因此多数指南推荐MUTYH相关息肉病患者接受结肠镜筛查的起始年龄为40岁或比一级亲属患结直肠癌的诊断年龄提前10岁。另外，NCCN、ESMO对其他息肉性综合征患者推荐了起始筛查年龄：遗传性色素沉着消化道息肉病综合征(Peutz-Jeghers综合征)为18～20岁，幼年性息肉综合征患者为15岁，锯齿状息肉病综合征患者为40或45岁。目前我国关于遗传性结直肠癌高危人群相关的研究证据较少。
(五)筛查和早期诊断方法
结直肠癌筛查和早期诊断工具选择及其准确性、有效性和安全性
(A)推荐意见11.1：结肠镜是结直肠癌筛查的金标准(强推荐，GRADE证据分级：高)
(B)推荐意见11.2: FIT适用于结直肠癌筛查，其对结直肠癌诊断灵敏度较高，但对癌前病变灵敏度有限(强推荐，GRADE证据分级：中)
(C)推荐意见11.3：乙状结肠镜可用于结直肠癌筛查，其对远端结直肠癌的灵敏度、特异度均较高(弱推荐，GRADE证据分级：中)
(D)推荐意见11.4：结肠CT成像技术在特定条件下可用于结直肠癌筛查，对结直肠癌和癌前病变具有一定的筛检能力(弱推荐，GRADE证据分级：低)
(E)推荐意见11.5：多靶点粪便FIT-DNA检测在特定条件下可用于结直肠癌筛查，其对结直肠癌和癌前病变具有一定的筛检能力(弱推荐，GRADE证据分级：低)
1．结肠镜：
在当前的研究和临床实践中，结肠镜是结直肠癌筛查普遍应用的金标准。内镜医师在可视镜头下可以完整的检视整个结直肠的情况，对于发现的可疑病变可以取组织活检进一步明确病理诊断。本证据检索与评价小组于2020年开展了系统评价，对结肠镜筛查在降低人群结直肠癌发病率和死亡率中的效果进行评价，共纳入5篇队列研究。分析结果表明，与未筛查相比，结肠镜筛查可以降低56%的发病风险(RR＝0.44，95%CI：0.22～0.88)以及57%的死亡风险(RR＝0.43，95%CI：0.35～0.53)。在安全性上，本证据检索与评价小组于2020年开展了系统评价，共纳入52个报告了出血发生率的病例系列研究，Meta分析结果表明，结肠镜筛查导致出血的发生率(每10000)为22.44(95%CI：19.30～26.34)；共纳入了60个报告了穿孔发生率的病例系列研究，因结肠镜筛查导致穿孔的发生率(每10000)为6.43(95%CI：5.30～7.79)；共纳入了28个因筛查并发症死亡发生率的病例系列研究，Meta分析结果表明，因结肠镜筛查并发症导致死亡的发生率(每10000)为0.83(95%CI：0.45～1.56)。尽管结肠镜筛查是结直肠癌筛查的金标准，但由于检查具有侵入性且需要充分的肠道准备，在人群组织性筛查中，我国人群结肠镜筛查的参与率依然欠佳，如何进一步提升居民的结肠镜筛查参与率是未来需要解决的关键问题。
高质量的结肠镜检查是保证筛查效果的关键。目前较为公认的高质量结肠镜检查标准包括：(1)良好的肠道准备率应>85%。目前已有多种肠道准备评分量表，例如波士顿量表和Ottawa量表等。很多研究表明，受试者肠道准备一般和较好时，结肠镜检查的腺瘤检出率显著高于肠道准备不充分者。在结肠镜检查报告中，必须描述肠道准备状况。(2)盲肠插镜率>95%。完整完成全结肠镜检查对保证结肠镜检查质量具有重要意义。有研究表明盲肠插镜率>95%的内镜医师，其受检者的间期癌发病率显著低于盲肠插镜率<80%的内镜医师所治疗的患者；(3)退镜时间应至少保证6 min。既往研究表明，与平均退镜时间<6 min的内镜医师相比，退镜时间>6 min者的腺瘤检出率显著提高，而中位退镜时间为9 min的内镜医师的腺瘤检出率最高。鉴于我国国情，筛查时结肠镜检查退镜时间应该保证在6 min以上；(4)腺瘤检出率应该>20%，其中男性>25%，女性>15%。腺瘤检出率是评价结肠镜检查质量的重要指标。国外研究表明，腺瘤检出率每增加1%，相应的间期癌发病率将降低3%。以上标准来源于美国多学会结肠镜质量控制推荐意见。但由于目前我国40岁以上一般风险人群中筛查性结肠镜检查的腺瘤检出率研究报道较少，且我国结直肠肿瘤的发病率和患病率均低于美国，对于是否需要调低推荐界值仍需要进一步的研究证据。
2．FIT:
FIT的主要技术原理是通过特异性的抗体检测粪便标本中的人体血红蛋白，进而提示可能的肠道病变。FIT阳性者需要进行结肠镜检查以明确诊断。尽管随机对照研究证据已表明传统的愈创木脂粪便潜血试验(guaiac-based fecal occult blood test, gFOBT)可以降低9%～22%结直肠癌死亡率，但由于其对结直肠癌和癌前病变的灵敏度低且受饮食和药物影响，目前FIT已经取代gFOBT作为主要的粪便潜血检测技术。本证据检索与评价小组系统评估了FIT对比金标准(病变诊断结果以结肠镜和病理检查为金标准或来自癌症登记系统)结直肠癌和癌前病变的诊断准确性，共纳入40篇符合纳入排除标准的已发表文献，经Meta分析合并后，FIT筛检结直肠癌的灵敏度为0.83(95%CI：0.76～0.88)，特异度为0.90(95%CI：0.87～0.92)，ROC曲线下面积为0.93(95%CI：0.91～0.95)；FIT筛检癌前病变的灵敏度为0.36(95%CI：0.28～0.45)；特异度为0.92(95%CI：0.89～0.94)；ROC曲线下面积为0.76(95%CI：0.72～0.79)；阳性似然比为4.2(95%CI：3.5～5.8)；阴性似然比为0.70(95%CI：0.62～0.78)。目前关于FIT对降低结直肠癌死亡率效果的研究尚未随机对照试验证据发表，本证据检索与评价小组汇总了5项队列研究结果，表明FIT筛查可以降低52%结直肠癌死亡率(RR＝0.48，95%CI：0.20～1.12)。由于FIT检测成本低且属于非侵入性筛查手段，在我国的一些人群组织性筛查项目中，单轮次FIT筛查的参与率较高，但在长期重复筛查的参与率证据仍显缺乏。
3．乙状结肠镜：
内镜医师通过乙状结肠镜可检查降结肠、乙状结肠以及直肠，对肠道准备要求较低。在人群筛查项目中，欧美国家对乙状结肠镜的研究较多，但在我国应用较少。一项纳入了4项随机对照试验的Meta分析表明乙状结肠镜检查可降低31%的远端结直肠癌发病率以及46%的远端结直肠癌死亡率。在安全性上，本证据检索与评价小组进行系统评价，发现乙状结肠镜筛查导致的出血发生率(每10000)在0.18(95%CI：0.05～0.73)。目前中国乙状结肠镜筛查相关应用较少，但借鉴国外已发表的成熟经验，在有条件的地区可以开展基于乙状结肠镜的筛查工作。
4．结肠CT成像技术：
又称作CT仿真结肠镜，是指受检者在经过肠道准备后，用气体充盈扩张清洁的结肠，然后进行全结肠的仰卧位及俯卧位薄层CT扫描，对获得二维图像进行三维重建，观察整个结肠的情况。本证据检索与评价小组以结肠镜和病理检查作为诊断金标准，系统评估了CT结肠镜筛查的结直肠癌和相应癌前病变的诊断准确性，共纳入21篇符合纳入排除标准的已发表文献。经Meta分析后，CT结肠镜筛检结直肠癌的灵敏度为0.95(95%CI：0.90～0.98)，特异度为0.98(95%CI：0.95～0.99)，ROC曲线下面积为0.99(95%CI：0.97～0.99)；CT结肠镜筛检癌前病变的灵敏度为0.88(95%CI：0.79～0.94)，特异度为0.95(95%CI：0.90～0.98)；ROC曲线下面积为0.95(95%CI：0.90～0.98)。在安全性上，本证据检索与评价小组进行系统评价，发现结肠CT成像技术筛查导致的出血发生率(每10000)在8.29(95%CI：1.67～41.07)、穿孔发生率(每10000)为2.92(95%CI：1.32～6.48)、筛查并发症导致死亡发生率(每10000)为0.12(95%CI：0.02～0.60)。尽管该技术有着无创的优点且对结直肠癌和癌前病变的筛检灵敏度较高，但在人群筛查中仍有一些局限性，包括需要严格的肠道准备、检查设备和专业技术人员有限、放射线辐射风险等。因此，暂不推荐适用于大规模的人群筛查，仅推荐用于无法完成结肠镜检查的病例，或作为临床辅助诊断的手段。
5．多靶点粪便FIT-DNA检测：
多靶点粪便FIT-DNA是通过实验室技术检测粪便脱落细胞中的DNA突变并联合FIT形成个体综合风险评分，对于综合评分超过预设阈值的受检者定义为高风险人群，需要进行结肠镜检查。2014年一项多靶点粪便FIT-DNA检测(联合FIT、粪便KRAS、BMP3甲基化、NDRG4甲基化和β-actin)通过了美国食品和药物管理局审批，并被美国的结直肠癌筛查指南推荐用于结直肠癌筛查。一项在美国和加拿大开展的纳入9989例受试者的前瞻性验证研究报告此多靶点粪便FIT-DNA检测对于结直肠癌和进展期腺瘤的诊断灵敏度分别为92.3%(95%CI：83.0%～97.5%)和42.4%(95%CI：38.9%～46.0%)。目前，中国也有多靶点FIT-DNA检测产品获得国家药品监督管理局批准。但相关多靶点FIT-DNA产品在我国人群结直肠癌筛查中的适用范围以及长期筛查效果仍有待进一步大样本人群研究证实。此外，多靶点FIT-DNA检测的成本较高，且需要中心实验室检测，在大规模人群结直肠癌筛查中应用尚不成熟，目前仅推荐用于倾向于非侵入性筛检技术且有检测条件的受检者使用。
结直肠癌筛查工具的筛查周期
(A)推荐意见12.1：推荐每5～10年进行1次高质量结肠镜检查(强推荐，GRADE证据分级：高)
(B)推荐意见12.2：推荐每年进行1次FIT检查(强推荐，GRADE证据分级：中)
(C)推荐意见12.3：推荐每3～5年进行1次乙状结肠镜检查(弱推荐，GRADE证据分级：中)
(D)推荐意见12.4：推荐每5年进行1次结肠CT成像技术检查(弱推荐，GRADE证据分级：低)
(E)推荐意见12.5：推荐每3年进行1次多靶点粪便FIT-DNA检测推荐(弱推荐，GRADE证据分级：低)
1．结肠镜：
目前国内外学术团体所制定的结直肠癌筛查指南或专家共识多推荐每10年进行1次结肠镜检查。例如美国预防服务工作组基于利用SimCRC、MISCAN、CRC-SPIN三种微观模拟模型在40岁人群比较了14种不同筛查起止年龄和筛查间隔的结肠镜筛查策略效果，结果显示，50～75岁人群中开展每10年1次的结肠镜筛查为最有效的筛查策略。2019年发表的一项Meta分析共纳入了22项队列研究、5项横断面研究和1项病例对照研究，结果表明当初次结肠镜筛查为阴性，此后1～5年、5～10年以及10年以上新发结直肠肿瘤的检出率分别为20.7%(95%CI：15.8%～25.5%)，23.0%(95%CI：18.0%～28.0%)和21.9%(95%CI：14.9%～29.0%)；新发进展期结直肠肿瘤的检出率分别为2.8%(95%CI：2.0%～3.7%)，3.2%(95%CI：2.2%～4.1%)和7.0%(95%CI：5.3%～8.7%)。此研究结果支持现在10年1次的结肠镜筛查周期。目前在中国人群中评价不同结肠镜筛查间隔的研究尚未见公开发表数据。考虑到我国国情，为了提升结肠镜筛查效果，降低间期癌发生率，推荐每5～10年进行1次高质量的结肠镜检查。
2．FIT：
为了优化FIT的筛查效果，目前国内外指南大多推荐每年开展1次FIT筛查。在癌症干预和监测模型网络报告中，利用SimCRC、MISCAN、CRC-SPIN三种微观模拟模型在40岁人群比较了10种不同年龄和筛查频率的FIT检测方案的筛查效果，其中SimCRC模型结果显示，相比筛查年龄50～75岁、2年1次和3年1次方案，筛查年龄50～75岁、每年1次方案的筛查效果更佳。目前在中国人群中评价不同FIT筛查间隔的研究尚未有公开发表数据。考虑到FIT的成本、检查顺应性和筛检准确度，推荐在中国人群中进行每年1次的FIT筛查，FIT阳性者需要进行结肠镜检查以明确诊断。
3．乙状结肠镜：
乙状结肠镜在欧美国家的结直肠癌筛查项目中有着较为广泛的应用，目前在中国的应用实践较少。2012年发表的一项在美国开展的随机对照试验比较了2轮间隔3～5年的软式乙状结肠镜筛查(干预组， n＝77445)与常规护理(对照组， n＝77445)对结直肠癌发病率和死亡率的影响，结果表明软式乙状结肠镜筛查可降低14%近端结直肠癌发病率(RR＝0.86，95%CI：0.76～0.97)、29%远端结直肠癌发病率(RR＝0.71，95%CI：0.64～0.80)以及50%的结直肠癌死亡率(RR＝0.50，95%CI：0.38～0.64)。尽管目前中国乙状结肠镜筛查尚未广泛开展，综合现有的研究证据和国内外指南和共识建议，对于有条件的地区，推荐每3～5年进行1次乙状结肠镜的检查。
4．结肠CT成像技术：
本证据检索与评价小组于2020年系统检索了国内外其他指南相关证据。目前结肠CT成像技术在中国人群筛查应用的证据较少。美国癌症协会基于利用MISCAN微观模拟模型在40岁人群比较了45～75岁、每5年1次和每10年CT结肠成像方案与10年1次结肠镜方案的筛查效果，结果显示每5年1次方案的筛查效果优于每10年1次方案(获得寿命年：390 LYG/1000和322 LYG/1000；减少结直肠癌相关死亡：34/1000和29/1000)，但略低于每10年1次结肠镜方案(获得寿命年：429 LYG/1000；减少结直肠癌相关死亡：37/1000)。综合现有的研究证据和国内外指南/共识建议，本指南推荐在有条件的地区，可每3～5年进行1次结肠CT成像技术的检查。
5．多靶点粪便FIT-DNA：
本证据检索与评价小组于2020年系统检索了国内外关于多靶点粪便FIT-DNA筛查间隔的相关证据。美国预防服务工作组基于微观模拟模型分析表明每3年进行1次多靶点FIT-DNA检测的寿命年获益分别为结肠镜筛查策略的84%，与每5年1次软式乙状结肠镜筛查策略获益相同。美国癌症协会基于MISCAN模型的研究结果表明45～75岁人群每3年进行1次FIT-DNA检测可达到每10年1次结肠镜筛查寿命年获益的88%，每年1次FIT筛查寿命年获益的93%。综合现有的研究证据和国内外指南/共识建议，本指南推荐对于有条件的地区和特定筛检目标人群，可每3年进行1次多靶点粪便FIT-DNA检查。
(六)结直肠癌及癌前病变早期治疗
结直肠癌及癌前病变早期治疗手段
(A)推荐意见13.1：对直径<5 mm的微小病变，推荐使用圈套器切除术；尚可考虑使用活检钳钳除术(弱推荐，GRADE证据分级：中)
(B)推荐意见13.2：对直径6～9 mm的小型病变，推荐使用圈套器切除术尤其是冷圈套器切除术；此外尚可考虑内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection, EMR)对难以切除的病变进行处理(强推荐，GRADE证据分级：中)
(C)推荐意见13.3：对直径>10 mm隆起型病变(Ip型、Isp型、Is型)，推荐根据其蒂部特征选用合适的圈套器切除术进行处理(强推荐，GRADE证据分级：中)
(D)推荐意见13.4：对可1次性完全切除的平坦型(Ⅱa型、Ⅱb型、Ⅱc型)以及一部分Is型病变，推荐使用EMR治疗。原则上EMR可一次性整块切除的病变最大直径≤20 mm(强推荐，GRADE证据分级：中)
(E)推荐意见13.5：对于最大直径>20 mm的难以使用EMR行一次性完全切除的病变、抬举征阴性的病变以及>10 mm的EMR残留或治疗后复发再次行EMR治疗困难的病变，推荐使用内镜下黏膜下层剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)进行处理。当ESD确实因技术难度大难以开展时，对最大直径>20 mm的病变可以考虑使用分块EMR技术(endoscopic piecemeal mucosal resection, EPMR)(弱推荐，GRADE证据分级：中)
对直径<5 mm的病变，既往指南推荐采用活检钳钳除术进行处理。然而，与之相比，圈套器切除术具有更高的整块切除率及完整切除率的优势。因此，对直径<5 mm的微小病变，现优先推荐选择圈套器切除术进行处理。对直径<2 mm的病变，圈套器切除术可能面临操作困难的问题。对该大小范围的病变，有研究显示使用活检钳钳除可以取得较好的效果。一项Meta分析提出，特大型活检钳相对于普通活检钳可以降低60%的病变不完全切除率，其效果同圈套器切除术完整切除率相当(达90%以上)。故对<2 mm的病变，若圈套器切除术操作困难，可考虑活检钳钳除术，尤其是采用特大型活检钳的钳除术进行处理。
尽管冷圈套器切除术和热圈套器切除术均可用于处理6～9 mm的小型病变，但更推荐具有独特优势的冷圈套器切除术。就完整切除率而言，两种方法并无明显差异，但与热圈套术相比，冷圈套术所需的处理时间更短，术后患者出现腹部不适也更少。虽然冷圈套术比热圈套术有更高的术中出血率，但这种出血通常可以自行停止或通过术中常规止血进行解决。值得关注的是，由于热圈套术对黏膜下血管的破坏更大，热圈套术治疗后延迟出血发生率更高(0.2%～0.5%和0)。延迟出血往往需要额外的内镜处理，这种额外的处理会增加临床工作的负担。因此，冷圈套器切除术相较于热圈套器切除术，是一种同样有效且更加安全的治疗方式，应当作为采用圈套器切除术时的首选。不可避免的是，部分病变可能因其大体形态难以通过圈套器切除。此时，EMR技术可作为替代圈套器的首选，因其同样有效及安全。
对于直径>10 mm的有蒂病变(Ip型、Isp型)，由于蒂内往往含有较大的滋养血管，其切除后出血较常见，因此推荐采用可以在术中通过电凝收缩血管进行止血的热圈套器切除术对该类病变进行处理。此外，既往研究表明，通过切除前蒂根部注射1∶10000肾上腺素或尼龙绳结扎、使用可拆卸套环等机械方法均对减少该类病变切除后出血有获益，在临床实践中应予考虑。对于直径>10 mm的无蒂病变(Is型)，由于其出血风险较有蒂病变小，冷、热圈套器切除术均可予以考虑。多项回顾性研究发现冷圈套器切除术对大的无蒂病变可能具有更高的安全性，但这一观点尚需要更多的前瞻性研究及随机对照研究进一步证实。应当重视的是，无论选择哪种方式，随着病变直径的增大，病变的完整切除率明显降低。国外一项包含1427例患者的前瞻性研究表明，大的病变相较小的病变依据其病变病理特征，其不完全切除风险提升1.0～2.7倍不等。因此，内镜医师在进行较大病变切除操作时应当更加谨慎细致。
EMR技术的有效性和安全性在临床实践中已得到充分验证。通过切除前在黏膜下注射生理盐水的方式，黏膜病变与黏膜肌层分离，使得EMR更易于切除平坦的病变。对于直径>20 mm的病变，尽管可采用EPMR对其进行处理，但有研究表明分块切除是病变切除后复发的唯一独立危险因素(20%分块切除复发风险和3%整块切除复发风险)。因此，原则上推荐EMR用于直径<20 mm的病变以实现一次性整块切除。由于传统热圈套EMR与电灼后不良反应相关，当前有研究提出冷圈套EMR是一种可行的选择，但目前仍需要更多研究用于进一步证实冷圈套EMR的有效性和安全性。在现有证据下，冷圈套EMR虽不被首要推荐，但内镜医师在临床实践中可酌情予以考虑。
ESD作为一种较新的技术，其与传统EMR相比具有其独特的优势及不足。与EMR相比，ESD往往需要更长的操作时间，且可能与更多的治疗后不良事件发生率相关。但不可否认的是，ESD较EMR可以获得更高的完整切除率以及更低的切除后复发率。考虑到ESD技术可以对病变行整块切除从而明显降低复发率的优势，且与ESD相关的不良事件是可以通过术者更精密细致的操作加以规避的，因此推荐使用ESD对难以进行EMR的病变进行处理。值得注意的是，ESD技术需要术者具备一定的操作经验和操作技术，掌握该技术需要较高的学习成本，故在基层医疗机构开展ESD可能存在一定困难。对于因经验不足难以实现ESD技术的医疗机构，依据国外指南的推荐，可以考虑采用EPMR替代ESD以处理直径>20 mm的病变或将患者转诊至具备相应资质的机构就诊。
参考文献略。
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