医学评论英文版原文：Song A, Lu B. Utility of stereotactic ablative radiotherapy/stereotactic body radiation therapy in the setting of oligometastatic non-small cell lung cancer. J Thorac Dis 2018;10(2):657-660. doi: 10.21037/jtd.2018.01.22
被点评研究：Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017;377:1919-29.
立体定向消融放射治疗或立体定向放射治疗在寡转移非小细胞肺癌中的应用
Andrew Song, Bo Lu
Department of Radiation Oncology, Sidney Kimmel Medical College, Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA, USA
近年来，寡转移性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的治疗是放疗研究的一大重点。德克萨斯大学西南医学中心于2017年9月在JAMA Oncol发表的II期研究结果显示，局部消融放疗可延长患者无进展生存期近三倍，这一结果使该研究提前终止患者入组[1]。该研究直接比较了在诱导化疗后，立体定向消融放疗（stereotactic ablative radiotherapy，SABR），也称为立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT），联合维持化疗与单纯维持化疗的治疗疗效。研究对象仅限于NSCLC患者，同时要求入组患者的转移病灶数不超过5个、无靶向突变、且诱导化疗后无疾病进展。与单纯化疗组3.5个月的无进展生存期（progression free survival，PFS）相比，SABR联合化疗组患者的PFS为9.7个月（P = 0.01），且无增加不良反应。这一鲜明的对比让人联想到近期PACIFIC试验的结果，在该研究中，无法手术切除的IIIA期和因医学原因不能手术的IIIB期NSCLC患者在完成根治性放化疗后，使用程序性死亡受体配体1 (PD-L1)抑制剂durvalumab，同样为患者带来了近3倍的PFS的提高[2]。基于这一令人赞叹的结果，durvalumab作为无法手术治疗的IIIA–C期NSCLC患者放化疗后的巩固治疗已被写入最新版的美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）的指南中[3]。这种治疗模式的快速转变激励我们进一步探索提高患者预后的新方法，尤其是考虑到目前有关寡转移治疗的新发现。德克萨斯大学西南医学中心的II期研究并不是唯一一个提示采用放疗对寡转移NSCLC进行积极治疗有疗效的研究。有几个其它类似的研究也表明局部巩固治疗的能使患者获益[4,5]。更好的PFS与接受巩固治疗且有靶向突变有关。MD安德森开展的多中心II期试验同样发现相比于全身维持治疗，增加局部巩固治疗可延长患者PFS近3倍（11.9个月 vs 3.9个月，P=0.0054）。该研究中患者寡转移数不超过3个，同样因为明显的疗效差异而提前终止患者入组[5]。我们将在后文中详细讨论靶向突变，即表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变。有趣的是，德克萨斯大学西南医学中心还进行了II期的单臂试验，研究SABR联合厄洛替尼在接受铂类化疗后进展的患者中，作为二线方案的疗效[6]。据报道，与二线治疗不使用SABR的历史结果相比，SABR联合厄洛替尼明显改善了患者的中位PFS（14.7个月）和中位总生存期（overall survival，OS）（20.4个月）。该研究中，研究者在SABR治疗前1~3周给予患者厄洛替尼，并将其作为后续维持治疗。约一半的患者（13/24）进行了EGFR突变检测，结果均为阴性。由于缺乏EGFR突变患者，作者认为PFS和OS的改善来源于SABR治疗。该研究中未接受突变检测的患者与接受突变检测的患者之间没有显著的生存差异。但是，该试验最初并非基于这一目的设计，也无法充分比较这种差异。鉴于有多个II期研究提示了巩固性SABR在NSCLC寡转移患者中的良好疗效，我们需要III期临床试验来明确更多细节问题，使这一临床实践成为一种标准治疗方案。朝这个方向努力的重要一步是对寡转移患者进行恰当的分层来帮助医生进行治疗决策。AJCC 第八版肺癌分期中有关远处转移的新定义就是一个例子[7]。之前的第7版分期仅将M分期分为M1a和M1b，但新版本已将胸外疾病状态量化。第8版分期中对胸外单病灶转移（M1b）和多病灶转移（M1c）进行了划分。此外，M1b疾病归为IVA期，而M1c疾病则归为IVB期。值得注意的是，M1a依然归为IVA期。为了根据不同预后因素来进一步区分患者组群，我们还可以考虑转移发生的时机。一项涵盖多个机构的荟萃分析提出了基于不同转移时间（同时或异时）和区域淋巴结状态对患者进行分层。研究发现异时转移且不伴区域淋巴结转移的患者生存率最高，报道的5年OS为47.8％[8]。而伴淋巴结进展和同时性转移的患者预后较差，这些患者就诊时疾病负担最重，报道的5年OS为13.8％。此外，组织学为腺癌的患者也有更好的生存率（P = 0.036）（腺癌患者的预后向来优于鳞状细胞癌患者），但这一生存优势也可能源于那些对全身治疗有反应的靶向突变。目前寡转移NSCLC的靶向突变主要为EGFR和ALK。对于EGFR突变，大多数患者接受TKI治疗（例如厄洛替尼）。虽然也有一些单克隆抗体的使用（例如西妥昔单抗），但在多项研究中，其虽能改善PFS，却不能改善OS[9]。然而在一项研究中，序贯接受EGFR- TKIs和化疗的患者，其OS优于单一方案治疗的患者[10]。伴有棘皮微管相关蛋白4（EML4）-ALK融合重排的患者也可接受TKIs治疗（如克唑替尼或色瑞替尼），目前已证明这类药物作为一线治疗可延长患者的PFS[11]。RTOG 1306是一项正在进行的II期试验，旨在局部晚期不可切除的非鳞NSCLC患者中，对比诱导靶向治疗后（厄洛替尼/克唑替尼）进行常规放化疗与无靶向治疗仅行常规放化疗疗效。尽管靶向治疗组有望获得阳性结果，但最大的担忧是患者发生获得性耐药后治疗无效[12]。目前有关同时进行SABR和靶向治疗的数据有限，因此很难说这样的治疗是否合适且无不良反应增加风险[13]。据报道，特别是EGFR抑制剂有肺毒性的风险，这可能会限制其与放疗联合使用[14]。与大多数疾病一样，NSCLC也在积极开展免疫治疗相关研究。PACIFIC研究中，免疫辅助治疗取得了突破性的进展。KEYNOTE-01研究中，对于晚期NSCLC患者，在帕博利珠单抗治疗前给予颅外病灶放疗能显著延长生存期，从5.3个月增加到10.7个月[15]。尽管数据记录了患者是否接受过SABR，但没有直接相关的分析。该研究确切记录了患者接受的是姑息性还是根治性放疗，以及放疗部位（颅外以及胸腔）。据报道，大多数患者记录了PD-L1的表达状态(约80%)，而之前有报道PFS延长与PD-L1的高表达相关。遗憾的是，该研究没有报道从放疗到使用帕博利珠单抗，各种临床终点事件发生的时间。鉴于已经有若干项II期临床试验显示SBRT巩固性治疗疗效，下一步应整合这些研究结果，帮助设计今后的III期临床试验。理想情况下，未来的临床试验将解决SABR在寡转移NSCLC中的关键问题。首先是SABR介入的时机，即SBRT是前线使用还是巩固治疗。大多数的研究都是基于系统治疗应首先用于伴远处转移的肿瘤的治疗，无论这些研究是前瞻性亦或是回顾性的。但是若SABR与全身治疗同时进行，或者先于全身治疗，效果是否会更好？放射肿瘤学专家可以在治疗野中看到肿瘤病灶，因此会希望可以根除肿瘤靶病灶。至少减轻肿瘤负荷与改善PFS有关。不过，将SABR与免疫治疗相结合治疗寡转移疾病可能还有一个好处，就是在产生远隔效应的过程中，对整个免疫系统都起到一个活化的作用。一般认为胸外病灶数小于5个时可考虑积极治疗。其次，我们需要明确与SABR相联合的最佳治疗方案，这可能需要综合考虑分子标志物和组织学。潜在的治疗方案包括针对非鳞状细胞NSCLC患者的靶向治疗序贯SABR，以及SABR序贯免疫治疗。最重要的一点是，我们在早期的II期研究中看到的PFS变化是否能带来真正的OS的获益？即将公布的一些正在进行中的试验数据将有助于我们设计未来的临床试验。正在进行的NRG LU-002研究有望揭示一线全身治疗后，在系统维持治疗基础上加用SABR的疗效。该研究用药包括多西他赛、吉西他滨和培美曲塞，但不允许靶向治疗或免疫治疗。放疗可用于转移性病灶（最多三个病变）以及原发病灶的治疗。III期试验的主要终点是OS，因此该研究结果应为寡转移的治疗提供更多证据。由于在PACIFIC试验中的优秀表现，Durvalumab用于与 SABR联合治疗也有一定的合理性。实际上，一项由威斯康星大学麦迪逊分校发起、阿斯利康（AstraZeneca）赞助的IB期的临床试验（NCT03275597）正在探讨这个问题[16]。该试验旨在研究SABR与双重检查点抑制剂，即Durvalumab（PD-L1）和Tremelimumab（CTLA-4）的联合应用。研究先给予患者SABR治疗，然后用Durvalumab辅助治疗直至病情进展，之后使用tremelimumab（每4周用一次，最多使用四次）。该试验尚未开始入组患者，计划于2021年完成。要进一步研究SABR在免疫治疗中的作用，不仅要确定SABR与免疫治疗的相对时机，还要明确SABR的分割方案。在免疫治疗的大环境下，放疗与系统治疗相结合的疗效为了使寡转移患者能最大程度地从放疗与系统治疗相结合中获益，需要确定寡转移患者一次、三次或五次分割的可接受剂量和放疗时间，这对于最大限度地提高放疗与全身治疗相结合的临床获益至关重要。展望未来，德克萨斯大学西南医学中心研究的结果让我们看到了局部消融治疗在寡转移NSCLC患者中的价值。下一步我们需要找到一种方法，使之能充分利用全身治疗与SABR的优势。多项研究证实了多模式治疗是治疗晚期癌症最有效的方法。我们身处于一个不断发展的时代，期待我们在肿瘤综合治疗领域中共同进步。（向上滑动👆）
[1] Iyengar P, Wardak Z, Gerber DE, et al. Consolidative Radiotherapy for Limited Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2018;4:e173501.[2] Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017;377:1919-29.[3] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Cell Lung Cancer Version 1.2018. Available online: https:// www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf[4] Salama JK, Hasselle MD, Chmura SJ, et al. Stereotactic body radiotherapy for multisite extracranial oligometastases: nal report of a dose escalation trial in patients with 1 to 5 sites of metastatic disease. Cancer 2012;118:2962-70.[5] Gomez DR, Blumenschein GR Jr, Lee JJ, et al. Local consolidative therapy versus maintenance therapy or observation for patients with oligometastatic non-small-cell lung cancer without progression after rst-line systemic therapy: a multicentre, randomised, controlled, phase 2 study. Lancet Oncol 2016;17:1672-82.[6] Iyengar P, Kavanagh BD, Wardak Z, et al. Phase II trial of stereotactic body radiation therapy combined with erlotinib for patients with limited but progressive metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2014;32:3824-30.[7] Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classi cation for Lung Cancer. J Thorac Oncol 2016;11:39-51.[8] Ashworth AB, Senan S, Palma DA, et al. An individual patient data metaanalysis of outcomes and prognostic factors after treatment of oligometastatic non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer 2014;15:346-55.[9] Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2010;11:521-9.[10] Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Final overall survival results from a randomised, phase III study of erlotinib versus chemotherapy as rst-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802). Ann Oncol 2015;26:1877-83.[11] Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2014;371:2167-77.[12] Yap TA, Macklin-Doherty A, Popat S. Continuing EGFR inhibition beyond progression in advanced non-small cell lung cancer. Eur J Cancer 2017;70:12-21.[13] Kroeze SG, Fritz C, Hoyer M, et al. Toxicity of concurrent stereotactic radiotherapy and targeted therapy or immunotherapy: a systematic review. Cancer Treat Rev 2017;53:25-37.[14] Shi L, Tang J, Tong L, et al. Risk of interstitial lung disease with ge tinib and erlotinib in advanced non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Lung Cancer 2014;83:231-9.[15] Shaverdian N, Lisberg AE, Bornazyan K, et al. Previous radiotherapy and the clinical activity and toxicity of pembrolizumab in the treatment of non-small-cell lung cancer: a secondary analysis of the KEYNOTE-001 phase 1 trial. Lancet Oncol 2017;18:895-903.[16] Phase Ib study of stereotactic body radiotherapy (SBRT) in oligometastatic non-small lung cancer (NSCLC) with dual immune checkpoint inhibition. Available online: https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03275597蒋丽莎，四川大学华西医院，主治医师，从事日间手术管理和肿瘤生物治疗与临床。担任医学学术会议同声翻译及外籍专家翻译，并多次参加国际学术会议交流并作大会发言。目前负责省部级课题2项、参与数项，发表论文6篇。排版编辑：王 翩 AME Publishing Company
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