晚期 NSCLC 免疫治疗的「一线」希望近在咫尺

在中国的肺癌治疗历史上，2018 年的 6 月将注定被视为一个具有历史意义的时间点。

在今年 6 月 1 日-5 日举办的美国临床肿瘤年会 (ASCO) 上，多个关于默沙东公司的 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗作为一线用药 - 单药或联合标准化疗 - 治疗初治的晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的研究发布了结果 ^{[1, 2]}，有望进一步扩大 PD-1 免疫检查点抑制剂在治疗 NSCLC 的临床应用人群。

10 天之后，在今年的 6 月 15 日，国内首个肿瘤免疫治疗药物，百时美施贵宝的 PD-1 免疫检查点抑制剂，纳武利尤单抗注射液的上市申请获批，获批适应症是治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的经治成人患者 ^[3]。

本次纳武利尤单抗在中国获批是基于一项三期临床研究 （CHECKMATE-078）结果。该研究结果显示 ^[4]，与现有二线标准化疗相比

▲ 纳武利尤单抗治疗组的中位总生存期是 12 个月，化疗组 9.6 个月，中位总生存期延长 2.4 个月，死亡风险降低 32%

▲ 纳武利尤单抗治疗组的客观缓解率是 17%，化疗组 4%

从 CHECKMATE-026 到 KEYNOTE-042

 PD-1 单抗一线治疗的曲折历程

那么， 如果 PD-1 免疫检查点抑制剂作为一线用药治疗初治的晚期 NSCLC 病人是否疗效会更好，生存获益会更大呢？

最初的一项大型 III 期临床研究（CHECKMATE-026）结果在 2016 年公布 ^[5]，结果显示，在 PD-L1 表达 ≥ 5% 的初治NSCLC 人群中，纳武利尤单抗一线治疗与化疗相比，并没有带来显著的生存获益 ^[6]。

但是几乎同时公布的另外一项 III 期临床研究 (KEYNOTE-024) 结果显示 ^[7]，在更精准筛选的人群 (PD-L1 表达 ≥ 50%）中，同为 PD-1 单抗的帕博利珠单抗展示了比化疗更优越的无疾病进展生存获益。

美国 FDA 于 2016 年批准 PD-1 单抗（帕博利珠单抗）单药 一线治疗 PD-L1 高表达 (TPS ≥ 50%) 的之前未曾接受过系统化疗的晚期非小细胞肺癌病人。

但是，PD-L1 高表达 (TPS ≥ 50%) 大约占据所有野生型（未突变）EGFR/ALK 非小细胞肺癌患者总人群的三分之一。能否把 PD-1 单抗带来的生存获益扩展到 PD-L1 低表达的人群呢？纳武利尤单抗的 CM-026 研究之前给这个问题带来了否定的答案。

然而， 在今年 ASCO 上发布的帕博利珠单抗 一线治疗 PD-L1 表达阳性（TPS ≥ 1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的研究结果带来了希望。该研究结果显示 ^[8]：

▲ 帕博利珠单抗组的中位总生存期是 16.7 个月，化疗组 12.1 个月， 中位总生存期延长了 4.6 个月；HR = 0.81，减少死亡风险 19%。

▲ PD-L1 表达越高，中位总生存期越长：PD-L1 表达 ≥ 50% 的病人，中位总生存期达到 20 个月，比化疗组延长了 7.8 个月，HR = 0.69，减少死亡风险 31%。

KEYNOTE-042 研究首次证实，PD-L1 表达阳性的晚期 NSCLC 患者，无论是鳞癌还是非鳞癌，都可能从 PD-1 单抗单药一线治疗中获得生存获益，这不但把可从 PD-1 单抗获益的人群扩大了一倍，而且这也意味着，那些无法耐受化疗的患者可以改用 PD-1 单抗治疗。

一线治疗 PD-1 单抗相比二线单抗带来更显著的生存获益

那相比化疗失败之后再用 PD-1 单抗治疗， PD-1 单抗一线治疗是否能带来更显著的生存获益呢？在 KEYNOTE-042 研究之前，帕博利珠单抗单药一线治疗的 KEYNOTE-024 研究结果给出了明确的答案。

在这个研究中，化疗对照组的病人在出现疾病进展后转换为使用 PD-1 单抗 - 这时 PD-1 单抗就是二线治疗。研究结果显示，帕博利珠单抗单药一线治疗方案比单药二线治疗方案为患者带来更显著的生存获益：

▲ 一线治疗组的中位生存时间达到 30 个月，二线治疗组为 14.2 个月，一线治疗组的总生存期延长了近 16 个月，HR = 0.63，减少死亡风险 37%。

因此，对比 PD-1 单抗的临床研究结果可以看出，PD-1 单抗一线治疗相比二线治疗带来更优越的生存获益，所以对于符合条件的患者，PD-1 单抗用得越早，生存获益就越大。

PD-1 单抗联合化疗一线治疗扩大获益人群

虽然从 KEYNOTE-024 到 KEYNOTE-042 研究，适合 PD-1 抑制剂一线治疗的非小细胞肺癌人群增加了一倍， 但对于 PD-L1 检测阴性的患者，没有证据证明单药一线治疗可以为患者带来生存获益。 

而多个 PD-1 单抗联合化疗一线治疗 NSCLC 的研究结果则证明，针对鳞状和非鳞状 NSCLC 患者，即使 PD-L1 检测阴性，或者没有条件检测 PD-L1, PD-1 检查点抑制剂联合化疗能让这批人群获得显著生存获益。

非鳞状 NSCLC

KEYNOTE-189 III 期临床研究旨在评估帕博利珠单抗联合化疗治疗初治（未经治疗）的晚期非鳞 NSCLC, 研究结果显示 ^[9]：

● 与单用化疗（卡铂或顺铂联合培美曲塞）相比，帕博利珠单抗与培美曲塞及铂类化疗联用，显著改善患者的总生存期（OS），并将死亡风险降低 51%（HR = 0.49）

 ● PD-L1 表达阴性的患者也能获得生存获益

鳞状 NSCLC

KEYNOTE-407 III 期临床研究旨在评估帕博利珠单抗联合化疗治疗初治（未经治疗）的晚期鳞状NSCLC。中期研究分析结果显示 ^[10]：无论 PD-L1 表达的情况下，与单纯化疗（卡铂 紫杉醇或卡铂 白蛋白紫杉醇）相比，帕博利珠单抗联合化疗显著延长患者的总生存期（OS）：

▲ 帕博利珠单抗联合化疗组的中位总生存期是 15.9 个月，化疗组 11.3 个月， 中位总生存期延长了 4.6 个月， 死亡风险降低 36%（HR = 0.64）。

▲ PD-L1 表达阴性的患者也能获得生存获益

「二线」已到，「一线」也不远了

从这些 PD-1 单抗一线治疗 NSCLC 研究结果提示，目前还只能通过化疗来控制疾病进展的无 EGFR/ALK 驱动基因突变的 NSCLC 病人，无论是鳞癌还是非鳞癌，无论 PD-L1 表达阳性还是阴性，无论 PD-L1 表达高低，或将都可以从 一线PD-1 单抗的治疗中获得最大的生存改善，这也意味着患者无需等到化疗失败以后再开始 二线 PD-1 单抗治疗。

帕博利珠单抗治疗经治的不可切除或转移性的黑色素瘤在中国的的上市申请已于今年 2 月 11 日提交中国药品监管部门 ^[11]。帕博利珠单抗在中国作为一线单药治疗晚期 NSCLC 的临床研究也已经完成，上市申请有望在近期递交药品监管部门。晚期 NSCLC 免疫治疗的「一线」希望近在咫尺。

参考文献：

【1】Giberto Lopes et al., Plenary Presentation LBA 4 ASCO 2018

【2】Luiz G. Paz-Ares et al., Oral Presentation ASCO 2018

【3】国家药品监督管理局网http://cnda.cfda.gov.cn/WS04/CL2056/228364.html

【4】百时美施贵宝官方网站 www.bms.com

【5】百时美施贵宝官网 www.bms.com

【6】Carbone DP1， Reck M1， Paz-Ares L et.al. First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med. 2017 Jun 22；376(25)：2415-2426.

【7】M. Reck et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer, November 10, 2016 N Engl J Med 2016; 375:1823-1833

【8】Giberto Lopes et al., Plenary Presentation LBA 4 ASCO 2018

【9】Gandhi et al., Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer, May 31,2018 N Engl J Med 2018; 378:2078-2092 

【10】Luiz G. Paz-Ares et al., Oral Presentation ASCO 2018

【11】国家药品监督管理局网http://cnda.cfda.gov.cn/WS04/CL2056/228364.html