最新《中枢神经系统自身免疫性疾病相关抗体检测专家共识》出炉，推荐意见抢先知！

2023年3月中华医学会神经病学分会神经免疫学组在《中华神经科杂志》发表了《中枢神经系统自身免疫性疾病相关抗体检测专家共识(2022版)》。

新版共识以循证医学为基础，总结国内外关于常见的中枢神经自身免疫性疾病（以中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病和自身免疫性脑炎为例）实验室辅助检查的原理和检测方法，一起来学习下吧！

CNS炎性脱髓鞘疾病

中枢神经系统（central nervous system，CNS）中髓鞘由少突胶质细胞形成，可辅助神经电信号的高效、跳跃式传导，保护神经元正常功能。CNS炎性脱髓鞘疾病是一类由于多种病理因素导致髓鞘损伤脱失，而神经细胞相对保持完整的疾病 。

一、常见的CNS炎性脱髓鞘疾病

1.多发性硬化

MS是一种以CNS炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，病变主要累及白质。其病因尚不明确，可能与遗传、环境、病毒感染等多种因素相关。

2.视神经脊髓炎

NMO是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的CNS炎性脱髓鞘疾病。

3.髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病

近些年来，研究者在CNS炎性脱髓鞘疾病患者血清中发现了MOG抗体。由于MOG抗体阳性患者的发病机制、临床表现、疗效及预后与经典的MS和AQP4抗体阳性的NMOSD均不同，MOGAD逐渐成为一种独立的疾病。其发病机制为MOG抗体介导的少突胶质细胞受损，继发性髓鞘脱失及轴索损伤。

4.急性播散性脑脊髓炎

是特发性CNS炎性脱髓鞘病的一种，儿童多见，但亦可发生于任何年龄。其发病机制为自身T细胞异常激活所致的针对髓鞘或其他自身抗原的一过性自身免疫反应。

推荐意见：

不同的CNS炎性脱髓鞘病的发病机制及病理表现均不同，临床医师需结合患者临床及影像学特征，尽早完善临床实验室相关检查以助于明确诊断、制定治疗策略。

二、CNS炎性脱髓鞘病特异性抗体

1.AQP4抗体

在中国有70%~80%的NMOSD患者出现 AQP4抗体阳性，西方国家则有超过80%的NMOSD患者出现AQP4抗体阳性。

2.MOG抗体

MOG抗体阳性率为7.4%，对于诊断MOGAD具有重要价值。

3.MBP抗体

MBP是一种封闭的自身抗原，当MBP暴露或释放至脑脊液中时，可引起免疫应答，并刺激机体产生抗MBP抗体，导致多种神经系统疾病产生。

目前检测CNS自身抗体的方法有基于细胞底物的实验（CBA）法、间接免疫荧光（IIF）法、荧光免疫沉淀分析（FIPA）法和酶联免疫吸附测定（ELISA）法等。表1总结了 CBA法检测 AQP4、MOG、MBP抗体的特异度、敏感度、阳性率、与病程相关性等已报道数据。

推荐意见：

对于临床高度怀疑的CNS炎性脱髓鞘患者，建议尽早完善外周血及脑脊液自身抗体检测。CBA法是最具参考价值和最应优先考虑的检测手段。

自身免疫性脑炎

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）是一种由免疫介导的以CNS症状为主要特征的自身免疫性疾病，常伴抗自身神经细胞内抗体和神经元表面抗体产生。

一、常见的AE

1.抗NMDAR脑炎

NMDAR是由7个亚基（GluN1，GluN2A~D 和 GluN3A、B）组装形成的异四聚体离子型谷氨酸受体。大多数天然 NMDAR必须含有GluN1亚基和2个GluN2亚基，具有独特离子通道、配体结合和信号转导特性，能够实现特定的生理功能。针对不同的亚基产生的抗体导致的临床症状有所不同，抗NMDAR脑炎主要针对GluN1，是目前临床上最常见的AE脑炎，主要影响儿童和青年女性患者。表2总结了常见的新型AE抗体特异度、敏感度、阳性率、与病程相关性等已报道数据。

2.抗LGI1脑炎

抗LGI1抗体脑炎是目前第二常见的AE脑炎。其主要症状包括记忆障碍、癫痫发作、精神和行为异常，常伴有低钠血症；面-臂肌张力障碍样发作（faciobrachial dystonic seizure）在诊断上具有特异性。

3.抗GABA受体脑炎

主要包括抗γ⁃氨基丁酸A型（GABAA）受体和抗GABAB受体脑炎。抗GABAA受体脑炎患者可由早期的行为或认知改变，逐渐进展为难治性癫痫发作，大脑MRI可见多病灶病变。

4. 抗AMPA受体脑炎

抗AMPA受体脑炎患者的最典型症状是边缘叶脑炎，包括亚急性发作的意识混乱、定向障碍和记忆丧失、精神症状和癫痫

5.自身免疫性GFAP星形细胞病

该病是最近几年常被认为可治的一种CNS自身免疫性炎性疾病。脑脊液中的GFAP抗体是自身免疫性GFAP星形细胞病的生物标志物。

6.其他

抗接触蛋白相关蛋白2（CASPR2）脑炎引起典型的边缘叶脑炎症状较少见，通常与莫旺综合征有关，这是一种罕见的疾病，常合并周围神经高兴奋性、神经肌强直、自主神经紊乱，有时伴有脑病。

抗IgLON5抗体相关脑病的患者表现为独特的非快速眼球运动期和快速眼球运动期睡眠障碍，伴有阻塞性睡眠呼吸暂停、间歇性中枢性低通气、痴呆、步态不稳、舞蹈病、构音障碍、吞咽困难、自主神经功能障碍和核上性凝视麻痹。

抗二肽基肽酶样蛋白6（DPPX）抗体相关脑炎的患者表现为神经精神症状、肌阵挛、震颤、惊吓反射、癫痫、僵人综合征和病因不明的前驱性腹泻。

抗谷氨酸脱羧酶（GAD）65脑炎患者表现出的主要神经综合征包括僵人综合征、小脑性共济失调、癫痫和边缘性脑炎。

抗代谢型谷氨酸受体（mGluR）1和抗mGluR5抗体都是G蛋白偶联受体，氨基酸序列同源性为85%。这2种受体都参与调节突触功能。所有具有抗mGluR1抗体的患者均出现亚急性起病的小脑性共济失调，部分患者可能伴有偏执、味觉障碍、复视和认知障碍等症状。

推荐意见：

鉴于目前AE相关的自身抗体检测未得到普及，其检测结果至少需要几天时间，而且在发病当时无法获得，因此抗体检测无法成为早期诊断标准。而且有部分AE患者检查抗体阴性，因此AE的临床诊断标准和排除标准中并未将自身抗体的检测作为早期AE诊断的推荐方法，而是建议将其作为最终确诊标准之一。患者，建议尽早检测相关抗体，有助于最终明确诊断。

此外，所有AE患者在发病时应进行肿瘤筛查。抗体的类型和不同程度上的临床综合征，决定了潜在恶性肿瘤的风险和类型。肿瘤治疗对于神经系统的改善至关重要。如果患者存在特异性抗体阳性（如年轻成年女性患者存在抗NMDAR 抗体、抗CASPR2抗体、抗AMPA受体抗体和抗GABAB受体抗体阳性），但最初的肿瘤筛查是阴性，则建议于3~6个月后重复筛查，然后每6个月筛查1次，为期4年。

二、AE相关的实验室检查

AE相关的实验室检查包括脑脊液和血液常规、生化及神经元自身抗体检查。部分特征性的脑炎还需要进一步基因检查和神经病理检查。

1.AE 抗体检测方法的选择

AE自身抗体检测方法常用的是蛋白质印迹（Western blotting）法和IIF法。根据作用的底物不同又分为CBA和基于组织底物的实验（tissue⁃based assay，TBA）

推荐意见：

本组94%的专家对AE抗体检测的组合的选择建议如下： 

（1）对于临床高度怀疑AE者，如果患者经济情况允许，可以选择14项［抗NMDAR、AMPA受体1、AMPA受体2、GABAB受体、CASPR2、LGI1、GlyR1 （glyoxylate reductase 1 homolog）、多巴胺D2受体 、neurexin⁃3α、GAD65、mGluR1、mGluR5、IgLON5、DPPX］或者更全面的组合；如果临床提示AE仅仅作为排除诊断或具有特异性症状的患者，选择常见的阳性率比较高的抗体组合（NMDAR、AMPA受体1、AMPA受体2、GABAB受体、CASPR2、LGI1）会在报告时间、临床决策、患者花费等方面更便捷和实用。 

（2）对于临床症状高度疑似AE，但商品化抗体检测试剂盒检测出抗体阴性的患者，84%的专家建议实验室复测，并增加TBA方法作为补充，同时积极寻找其他病因。TBA阴性也不能排除AE可能。 

（3）91.3%的专家认为国内在开展高质量自主知识产权的诊断试剂过程中，应注意密切结合临床需求、患者特征和经济情况等，医生和研发人员应通力合作，采用最先进手段，组织全国多中心临床验证，逐步走向自动化生产和判读。

2. 血液和脑脊液样本结果分别在疾病诊断中的参考价值

虽然脑脊液和血清均可用于检测AE抗体，但不同亚型的AE抗体对于血清和脑脊液的敏感度不同。表3总结了血液和脑脊液样本结果分别在不同抗体中的参考价值。

推荐意见：

推荐同时检测患者的脑脊液与血清标本，脑脊液与血清的起始稀释滴度建议分别为1∶1与1∶10。NMDAR、GABAB受体、AMPA受体抗体一般以脑脊液样本判读，如果血液和脑脊液同时阳性，可确诊。其中NMDAR仅脑脊液阳性即可确诊，但仅血清弱阳性（1∶10）需要慎重。CASPR2、LGI1、GlyR1、多巴胺D2受体、neurexin⁃3α抗体一般以血液样本判读，如果血液和脑脊液同时阳性，可确诊，临床目前认为血液样本滴度大于1∶32且具有较典型的临床特征可确诊，低于1∶32需结合临床。mGluR1、mGluR5、IgLON5、DPPX抗体十分罕见，一般以血液和脑脊液同时阳性为判读标准。

3. 特殊结果的判读和滴度与预后的相关性

（1）抗体叠加现象及责任性抗体的判读：多重抗体阳性患者比较少见，占1.9%~10.0%。相对其他抗体，抗GABAB受体抗体脑炎出现多重抗体的比例较高

（2）自身抗体滴度与治疗及预后的关系：关于神经元自身抗体的滴度与疾病严重程度及预后相关性的研究目前结果尚存在争议，需要结合不同情况来分析。

推荐意见：

多重抗体阳性或者抗体叠加现象的诊断意义需要结合临床的具体情况予以分析。本组中有81.4%的专家认为AE患者治疗恢复期需要长期监测抗体滴度，建议3~6个月复查。阴性检测结果并不排除免疫介导性疾病，非特异性背景信号 可能导致假阳性检测结果。免疫治疗也可能干扰检测结果。

因此，对于检测结果应谨慎解释，并结合临床实际情况。尽管临床症状消失，抗体可能仍然呈阳性，所以临床医生应该关注患者的治疗效果而不是抗体滴度。

数智整理自：中枢神经系统自身免疫性疾病相关抗体检测专家共识2022   中华神经科杂志, 2023,56(3)257-268. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20221020-00779