【ASCO乳腺癌研究解读】
后浪奔腾系列一
PHOEBE
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PHOEBE研究
在2020年的ASCO大会上，吡咯替尼III期的PHOEBE研究在诸多乳腺癌相关研究中脱颖而出，成功入选ASCO大会口头报告环节。PHOEBE研究是由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头，国内29个中心参与完成的对比吡咯替尼或拉帕替尼联合卡培他滨用于HER2 转移性乳腺癌的随机对照III期临床研究。PHOEBE研究入组了267例HER2 转移性乳腺癌患者，入组患者既往接受过曲妥珠单抗，紫杉类和/或蒽环治疗且既往≤2线转移后化疗，1:1随机分配接受吡咯替尼 卡培他滨（研究组，n=134）或拉帕替尼 卡培他滨（对照组，n=133）。研究分层因素为激素受体状态（ER和/或PR vs. ER-且PR-）以及既往转移后化疗的线数（≤1 vs. 2）。研究的主要终点为盲态独立中心评估的PFS，次要研究终点为OS、ORR、DoR、CBR、TTP以及安全性。该研究预设了如果无进展事件数达到60%可以进行中期分析，且中期分析P≤0.0066（而非通常的0.05），才可证实研究组优于对照组。
2020年ASCO大会报告的结果显示：两组的基线特征平衡，超过70%的患者基线存在内脏转移。由盲态独立中心评估的PFS，研究组为12.5个月（9.7-NR），较对照组的6.8个月（5.4-8.1）显著延长了5.7个月（HR,0.39; 95%CI, 0.27-0.56; P<0.0001），达到了预测的P值；而由研究者评估的PFS也显示了相似的获益（11.0 vs. 5.6个月; HR, 0.42; 95%CI, 0.30-0.60; P<0.0001）。亚组分析发现，曲妥珠单抗耐药患者中，研究组与对照组的中位PFS为12.5个月vs. 6.9个月 (HR,0.60; 95%CI, 0.29-1.21); 非耐药患者，中位PFS为12.5个月vs. 5.6个月 (HR,0.33; 95%CI, 0.21-0.51), 虽然在曲妥珠单抗耐药亚组中并没有显示出统计学的优势，但是仍然可以看到研究组比对照组的PFS数值上的绝对延长。ORR（67.2% vs.51.5%）、CBR（73.1% vs.59.1%）、DoR（11.1个月vs.7.0个月）等次要研究终点指标均显著改善。由于两组均尚未达到中位死亡事件数，OS数据暂不成熟，需要进一步随访。1年的OS率，研究组为91.3%，而对照组为77.4%，研究组优势相当明显。至于安全性，两组任何等级的治疗相关AE以及SAE的发生率均相当，但3级及以上治疗相关AE发生率研究组明显高于对照组（57.5 vs.34.1%）。腹泻是研究组中发生率最高的3级及以上的AE（30.6%），但没有4/5腹泻AE发生。该研究报道的吡咯替尼引起的腹泻特点是发生早（一般在第1-2个周期）、严重程度低（没有4/5级腹泻）、持续时间短（中位时间为7天），没有因为腹泻导致治疗中止的事件发生。
专家解读
HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的20%-25%，具有侵袭性强、病情进展快等特点。对于晚期HER2阳性乳腺癌，多种抗HER2治疗药物已经被批准使用，包括：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、DS-8201、小分子TKI等等。但很多药物并未在中国上市，而且药物的耐药性不可避免地发生。因此，现实中存在很大的未被满足的临床需求。
吡咯替尼是中国自主研发的抗HER2靶向药物，是一种口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，通过与 HER1、HER2和HER4的胞内激酶区ATP结合位点共价结合，阻止HER家族同/异源二聚体形成，抑制自身磷酸化，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞生长。
吡咯替尼的I期临床研究就充分显示了其抗肿瘤疗效，总的ORR达到了50%，400mg剂量组的ORR更是达到了87.5%。其是我国第一个以I期临床研究结果在JCO杂志发表论文的创新药物，JCO杂志对该文特地发表社评，Lancet Oncology杂志也对其发表评论文章，获得了国际上的高度关注。随后的II期临床研究探索了吡咯替尼或拉帕替尼联合卡培他滨用于既往用过/未用过曲妥珠单抗且既往≤2线化疗的HER2阳性乳腺癌患者，结果同样发表于JCO杂志：吡咯替尼组对比拉帕替尼组可以显著提高患者的ORR (78.5% vs. 37.1%)，并且吡咯替尼组的中位PFS达18.1个月，显著优于拉帕替尼组的7.0个月。吡咯替尼凭借着优越的II期试验的结果获得国家药品监督管理局的优先审批上市。这是我国第一个基于Ⅱ期临床研究结果获批上市的抗实体瘤药物。就在去年的ASCO大会上，解放军第五医学中心的江泽飞教授同样口头报道了吡咯替尼的III期PHENIX临床研究；该研究评估了吡咯替尼或安慰剂联合卡培他滨治疗既往经曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性晚期乳腺癌的疗效及安全性。2019年ASCO报道的研究结果显示，吡咯替尼联合卡培他滨组患者的中位PFS相比安慰剂 卡培他滨组显著延长（11.1 vs 4.1个月,P<0.001），ORR显著提高（68.6% vs 16.0%; P<0.001）。而吡咯替尼III期PHOEBE研究在2020年的ASCO大会上口头发言，再次体现了吡咯替尼的优越疗效，同时也是国际社会对于中国原研药的高度认可。III期的PHOEBE研究再次验证了吡咯替尼相比拉帕替尼的临床优势，吡咯替尼联合卡培他滨成功挑战了拉帕替尼联合卡培他滨作为标准二线治疗的地位。回顾曲妥珠单抗经治后HER2阳性晚期乳腺癌的研究数据：EGF100151研究，拉帕替尼联合卡培他滨的中位TTP 8.4月；GBG-26研究，曲妥珠单抗联合卡培他滨的中位TTP 8.2月；EGF104900研究，曲妥珠单抗联合拉帕替尼的中位PFS 2.8月；EMILIA研究，T-DM1中位PFS 9.6月。各项研究入组患者不同，平行对照并不科学，但PHOEBE研究中，吡咯替尼联合卡培他滨更长的中位PFS（12.5个月）仍然为HER2阳性晚期乳腺癌患者的临床治疗带来了更强的信心和新选择。值得一提的是，尽管OS数据尚未成熟，但1年的OS率吡咯替尼组较拉帕替尼组有了较大的提高，生存曲线中两组也分的较开，我们期待更长的随访时间给我们带来成熟的OS数据以确认对于OS这个金标准，吡咯替尼组是否也能有显著获益。
基于吡咯替尼的临床获益，在2020版CSCO BC指南中，吡咯替尼更是成为了曲妥珠治疗失败的晚期HER2阳性乳腺癌唯一I级推荐方案，同时也是既往未用过曲妥珠单抗或者既往曾使用且符合再使用的人群中的可选方案。但目前尚缺乏TDM1与吡咯替尼联合卡培他滨头对头研究，且TDM1同样较拉帕替尼与卡培他滨更优，我们期待这样的头对头临床研究的比较来探索HER2阳性晚期乳腺癌的标准二线治疗地位。此外，吡咯替尼的使用是否能前移，用于早期HER2阳性乳腺癌中改善预后？国内已启动相关临床试验，例如在新辅助治疗应用吡咯替尼联合曲妥珠单抗、多西他赛的临床研究，以pCR作为研究终点，这一研究的结果值得我们期待。而在术后辅助治疗的应用方面，吡咯替尼的疗效及安全性临床研究，也正在进行中，其表现同样值得我们翘首以盼。
解读专家
复旦大学附属肿瘤医院
王碧芸
教授
主任医师，硕士生导师
中国临床肿瘤学会CSCO青委会副主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会常务委员
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员
中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心委员
上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC青委主任委员
上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC常委兼秘书长
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会常务委员
上海市中西医结合学会乳腺病专业委员会常务委员
上海市抗癌协会青年理事会常务理事
复旦大学附属肿瘤医院
李懿
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤学博士在读
目前作者身份发表SCI7篇，其中第一作者3篇，中文综述若干
参与国自然课题基金在研
汝心飞YOUNG
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乳腺癌中青年交流平台
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临床指南|学术交流|科普患教
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