甲状腺正常的结构功能对新生儿中枢神经系统发育至关重要,甲状腺激素是参与能量代谢、营养素及无机碘代谢、促进组织生长和分化的重要激素。 现就新生儿期先天性甲状腺功能减低症(简称甲低) 和甲状腺功能亢进症(简称甲亢)的临床特点、诊疗进展以及国内外相关热点问题进行阐述。
内胚层 上 皮 细 胞 形 成 甲 状 腺 原 基,于 胚 胎 期 20~22d可见于原始咽底壁。甲状腺原基侵入周 围间质形成芽状结构、增殖并从咽壁迁移穿过颈前 正中线。胚胎期24~32d甲状腺原基形成双叶结 构,大约在胚胎期 48~50d到达最终的位置。同 时,小的原基滤泡开始发育,C细胞从后鳃体迁移出 来分布于甲状腺内。胚胎期51d左右,甲状腺叶化 过程 完 成 后 形 成 最 终 的 腺 体 外 部 结 构。在 胎 龄 10~12周,腺体完成迁移的同时,甲状腺滤泡细胞 分化终止[1]。甲状腺激素生物合成和分泌所需的相 关蛋白逐渐合成,胚胎期4~6周可以检测到甲状腺 球蛋白;6~8 周下丘脑合成促甲状腺激素释放激 素;12 周 时 可 以 检 测 到 促 甲 状 腺 激 素 (thyroid-stimulating hormone,TSH)分泌,并可见甲状腺素 (thyroxine,T4 )和 少 量 的 三 碘 甲 状 腺 原 氨 酸 (tri-iodothyronine,T3)合成[2]。T4、T3 和甲状腺素 结合球蛋白从妊娠中期开始线性增加,持续到妊娠结束;游 离 甲 状 腺 素 (freethyroxine,FT4)线 性 增 加,在妊娠中期末到达峰值,然后缓慢下降至妊娠结 束;反式三碘甲状腺原氨酸线性增加,在27周龄达 峰值,然后缓慢下降至足月;TSH 浓度在整个妊娠期几乎保持稳定[3]。TSH 在出生后骤升,约30min 达到分泌高峰,48h回降,然后逐渐稳定。初生儿血中的 T3 和 T4 水平在生后 1h左右亦可骤升,其后3~5dTSH 和 T3 下降,T4 在数周内仍可在高水平[4]。胎儿下丘脑-垂体-甲状腺轴的成熟始于妊 娠中期,一直持续到生后4周左右。早产儿存在下 丘脑-垂体-甲状腺轴成熟障碍,可能会导致甲低[5]。
正常的甲状腺功能取决于甲状腺形态和位置, 甲状腺激素的合成、分泌、作用和代谢以及下丘脑- 垂体-甲状腺轴的功能正常。凡是影响甲状腺初始分化、迁移、增殖和终末分化过程的因素均可以导致 甲状腺异位、甲状腺缺失或发育不良,最常见于多种 编码甲状腺转录因子的基因缺陷,主要包括TTF-1、 TTF-2和PAX-8 [6]。甲状腺激素合成障碍会导致 反应性甲状腺增大,常见于甲状腺球蛋白、甲状腺过 氧化物酶(thyroid peroxidase,TPO)、钠/碘共转运体、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和碘化酪氨酸脱卤素酶-1基因缺陷。脱碘酶、单羧酸转运体-8 和甲状腺激素核受体基因异常会影响甲状腺激素正常代谢及作用[7]。下丘脑-垂体-甲状腺轴功能异常 可以导致中枢性甲低,且常伴发其他内分泌异常以 及中 枢 神 经 系 统 畸 形,可 见 于 LHX3、LHX4、 PROP1、POU1F1、HESX1、TRHR、TSHB 基因缺 陷[1,8]。TSH 受体基因激活突变通过增加基因的表达量导致甲亢的发生[9]。
先天性甲低是导致智力落后的最常见但可预防的原因之一。大部分病例是由于甲状腺发育异常或者甲状腺激素合成、作用缺陷导致的;较少的病例是由垂体或下丘脑异常所导致。
1.新生儿先天性甲低筛查:20世纪 70 年代, Dussault等[10]在加拿大开展新生儿甲低筛查,我国于20世纪80年代开始开展新生儿甲低筛查,距今已有30余年历史。鉴于血清 TSH 水平在生后48h 内的波动性,国内一般在出生72h~7d,充分哺乳后用血滤纸片采集新生儿足跟末梢血检测 TSH 水平, 初筛新生儿的甲状腺功能。TSH>20mU/L 则可疑 甲低,再抽取静脉血查 FT4 和 TSH 确诊。新生儿甲低发病率约1∶2050,男女比例1∶2 [11-12]。
目前,国际上存在3种新生儿甲低筛查方案: TSH 初筛、T4 初筛后 TSH 随访以及 TSH 和 T4 联合初筛。但对于新生儿甲低最佳的筛选方案,目前国际上还没有得到统一,每种方法各有优劣。TSH 初 筛可以很好地筛选出典型的原发性甲低和亚临床甲低,但可能会漏诊继发性甲低和迟发型 TSH 增高;T4 初筛后 TSH 随访可以很好地筛选出典型的原发性甲低、部分继发性甲低和部分迟发型 TSH 增高,但易漏 诊亚临床甲低;TSH 和 T4 联合筛查可以筛选出原发性甲低、部分继发性甲低和亚临床甲低,但可能会漏诊部分迟发型 TSH 增高[13]。
TSH 检测技术敏感性的提高势必要求 TSH 界值的改变,而这个界值既要保证能筛选出先天性甲低,也应减少假阳性的发生。不同研究发现,检测方法改变所致 TSH 界值的降低使先天性甲低发病率有 增加趋势[2,13],而增加的病例常见于甲状腺形态位置正常的轻度高 TSH 血症者。但是经过调整筛选方法和参数后,先天性甲低的发病率仍然存在上升趋势, 推测可能是存在其他未知的因素导致近十几年发病率的增高[14]。
2.新生儿甲低的临床表现:多数甲低患儿出生时没有明显症状和体征。新生儿甲低的典型表现为出生体重正常或者偏向于正常范围上限,身长偏低; 毛发浓密、宽鼻梁;哭声嘶哑低沉;嗜睡、少动、肌张力 低下;喂养困难、吸吮能力差;舌头大、脐疝;黄疸时间 延长;便秘;皮肤干冷粗糙;后囟增大、体温低[15]。
3.新生儿甲低的诊断:鉴于新生儿甲低临床表现的非特异性和不显著性,新生儿甲低的确诊主要根据病史和辅助检查来进行。甲低筛查阳性可以使新生儿甲低得到进一步早期诊断。当存在下列危险因 素时应警惕甲低的存在,包括甲状腺疾病家族史、母亲抗甲状腺用药史、妊娠并发症,早产、过期产儿和存在其他先天畸形、重大疾病以及生活在碘缺乏区域 等[16]。新生儿甲低的确诊通过检测血清 T3、T4、 FT3、FT4、TSH 水平来确定,甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺超声、核素扫描等可以辅助判 断甲低的可能原因[17]。
4.新生儿甲低的治疗:一旦确诊甲低,就需及时开始左旋甲状腺 素 替 代 治 疗,推 荐 起 始 剂 量 为 10~15μg/kg,在2周之内将 T4 调整到正常值范围, 1个月以内将 TSH 调整到正常值范围[18]。生后2周内开始甲状腺素替代治疗可以避免智能发育缺陷的 发生[19]。伴有严重先天性心脏病的患儿,初始治疗 剂量应减少。治疗后2周复查血 FT4、TSH 水平,并 据检测结果调整用药剂量[11]。
目前,左旋甲状腺素初始替代治疗中,选择高剂量还是低剂量仍是国际上研究的热点。高剂量替代治疗较低剂量替代治疗可以较快地使血清 T4 浓度达到正常范围,并且经长期随访发现高剂量组[12.5~ 16μg/(kg·d)]较低剂量组[9.3~12μg/(kg·d)] 患儿全量表智商高,但是语言智商和行为智商并无差 异[20]。有研究发现,新生儿期诊断的甲低患儿,左旋甲状腺素替代治疗后使 TSH 维持在正常范围、FT4 维持在正常值高限水平,其成年后会出现左心室舒张功能 障 碍、运 动 储 备 受 损 和 内 膜 基 质 增 厚[21]。 2009年的随机对照临床研究发现,并没有足够证据 说明初 始 高 剂 量 替 代 治 疗 优 于 初 始 低 剂 量 替 代 治疗[22]。
5.特殊类型先天性甲低———新生儿暂时性甲低:新生儿暂时性甲低的特点是出生后全血中 T4 浓度或者血清 FT4 浓度短暂性降低,伴 TSH 浓度 降低或者正常[23]。
导致新生儿暂时性甲低的病因主要有:(1)碘缺乏地区母体摄入含碘量低的饮食,导致新生儿特别是早产儿暂时性甲低;(2)孕母患有甲状腺疾病,其自身 TSH 受体抑制性抗体可以通过胎盘输入到胎 儿体内,会阻断新生儿甲状腺 TSH 受体的功能,此效应可以持续到出生后3~6个月直至母源性抗体消失;(3)甲亢孕母服用抗甲状腺药物,药物通过胎 盘到达胎儿体内或者通过乳汁到达新生儿体内,降 低新生儿甲状腺素的合成,导致新生儿暂时性甲低, 此效应持续到生后数天至2周[24];(4)母亲或新生儿接触过量的碘,抑制下丘脑-垂体-甲状腺轴功能, 也可以导致新生儿暂时性甲低;(5)新生儿肝血管瘤可以产生大量的3型碘化甲状腺氨酸脱碘酶,使得需要相对大量的甲 状 腺 激 素 维 持 正 常 甲 状 腺 功 能[25];(6)新生儿期重大疾病,如呼吸窘迫综合征、 坏死性小肠结肠炎、持续性动脉导管未闭等都可以降低血中 T4 水平;(7)长期使用某些药物,如氨茶碱、糖皮质激素、多巴胺、海洛因、吗啡、生长抑素等, 也可导致暂时性甲低,其作用机制比较复杂[23,26]。
暂时性甲低在消除明确的致病因素后,甲状腺功能可以自行恢复。目前大多数观点认为,鉴于可能发生远期神经系统不良反应,暂时性甲低患儿还是应该接受甲状腺素替代治疗,待明确甲状腺功能正常后可考虑停止治疗。
新生儿甲亢非常罕见,典型的新生儿甲亢发病率为1∶50000~1∶4000,其病死率较高,可以达到 12%~20%,心脏衰竭是常见的致死原因。因此,新生儿甲亢需积极治疗[27]。
新生儿甲亢病因通常是孕母患有 Graves病或者桥本甲状腺炎。母亲甲状腺刺激性免疫球蛋白通 过胎盘传递到胎儿体内,在出生后甲状腺刺激性免 疫球蛋白较抗甲状腺药物代谢慢,由甲状腺刺激性 免疫球蛋白所致的新生儿甲亢是暂时性的功能亢进,当母体抗体在新生儿体内清除后,即可恢复正常[28-29]。新生儿永久性甲亢更为少见,可 由 TSH 受体活化突变所致或见于 McCune-Albright综合征刺激性 G 蛋白活化突变所致[29]。
Graves病孕母的子代有3%可能发生无症状性甲亢。妊娠期间服用抗甲状腺药物治疗直至足月的孕母,其子代甲亢的发病率可以高达22% [27]。
1.新生儿甲亢的临床表现:新生儿甲亢的症状和体征通常在生后10d出现,也可能由于母亲使用 抗甲状腺药物或抑制性抗体的同时存在,而在出生时或者推迟到数天后再出现。血循环中甲状腺激素 过多所致甲状腺毒症的临床表现具多样性:中枢神 经系统症状可以表现为激惹、烦乱、反射亢进和入睡困难;眼征可表现为眶周水肿、眼睑挛缩和突眼;心 血管系统体征包括心动过速、心律不齐、心力衰竭、 体循环和肺循环高压;高代谢征象表现为食欲亢进、 体重减低、腹泻、多汗和面色潮红;其他体征包括持 续性手足发绀、肝脾大、胸腺增大、淋巴结病、颅缝早闭、骨龄超前、继发于血小板减少的淤点淤斑和血黏 滞度增高等等[1,27,29]。
通常,新生儿暂时性甲亢在8~20周后可缓解。 少数情况下,甲状腺毒症持续不退则应考虑到内源性甲状腺刺激性免疫球蛋白产生的可能性。对存在 甲亢家族史且甲状腺毒症迟迟不缓解的新生儿,应考虑到家族性 TSH 受体突变的可能性[27]。
2.新生儿甲亢的诊断:具有甲亢高危因素的新 生儿,如存在功能甲状腺毒症的证据、孕母接受过抗甲状腺药物治疗或甲状腺刺激性免疫球蛋白滴度偏 高、具有继发于 TSH 受体突变所致新生儿甲亢家 族史等,在生后应密切监测患儿甲状腺功能。患儿 出现上述甲状腺毒症,血清 FT3、FT4、T3 和 T4 水 平增高且 TSH 水平降低,可诊断新生儿甲亢。血 清 TSH 受体抗体的检测有助于早期鉴别诊断[27]。
3.新生儿甲亢的治疗:新生儿甲亢的治疗包括抗甲状腺药物、碘剂和其他对症支持治疗。
抗甲状腺药物包括丙基硫氧嘧啶、甲巯咪唑和 卡比马唑。丙基硫氧嘧啶可以抑制 TPO 并阻止 T4 在周 围 组 织 向 T3 转 化。 新 生 儿 期 用 量 为 5~ 10mg/(kg·d),分3次给药[30],给药剂量和频率必 要时可以增加。甲巯咪唑可以抑制 TPO,减少甲状 腺激素合成,用药量为0.5~1mg/(kg·d),分次给 药[1]。卡比马唑在体内转化成甲巯咪唑后发挥作用。卢戈液通过增加血浆碘浓度抑制甲状腺摄碘作 用,起 效 迅 速。 新 生 儿 用 量 为 3 次/d,0.05~ 0.1ml/次。普萘洛尔为非选择性β受体阻滞剂,可 以降低心率、血压、心肌收缩力,对抗血循环 FT4 的 作用以及抑制 T4 在外周组织向 T3 转化,每天给药 3次,每次0.27~0.75mg/kg [27]。糖皮质激素短期用于甲状腺危象时,可以抑制 T4 向 T3 的转化并抑 制 T4 分泌[29]。此外,镇静剂可以控制患儿的少睡 和激惹症状。
目前,抗甲状腺药物在儿童中运用的安全性问题备受关注。美国食品和药物管理局近期报道,儿 童和成人服用丙基硫氧嘧啶出现肝衰竭的风险较甲 巯咪唑高,而产前特别是妊娠初期暴露于甲巯咪唑 的患儿发生先天畸形的可能性是暴露于丙基硫氧嘧 啶的3倍。因此,美国食品和药物管理局禁止丙基硫氧嘧啶用于儿童,除非患儿对甲巯咪唑过敏或不 耐受,并且没有其他药物可供选择;丙基硫氧嘧啶仅为妊娠初期 Graves病母亲的治疗选择[31]。
4.新生儿暂时性甲亢母乳喂养问题:对于有哺乳意向的甲亢母亲,既往认为服用抗甲状腺药物不是哺乳禁忌证。鉴于丙基硫氧嘧啶与血浆蛋白的结 合率高且乳汁分泌量远远低于甲巯咪唑,丙基硫氧 嘧啶是哺乳甲亢母亲的首选药物,但甲巯咪唑也不 是 禁 忌 用 药。 丙 基 硫 氧 嘧 啶 剂 量 每 天 不 超 过 150mg、卡比马唑每天不超过 15 mg、甲巯咪唑剂量每天不超过20 mg不会对新生儿甲状腺功能产 生影响[27,32]。因此,目前的观点认为丙基硫氧嘧啶可能会对母代和子代产生肝衰竭等严重不良影响, 推荐甲巯咪唑为哺乳期首选抗甲状腺药物[33]。但甲巯咪唑的安全剂量范围及对新生儿的远期影响还需进一步临床研究与评估。
综上所述,新生儿甲低的早期诊断和治疗对患儿远期神经系统预后有重大影响,临床上仍存在许多争议问题有待解决。新生儿甲亢相对少见,但其病因多样、病情较凶险,应积极对待处理,抗甲状腺 药物安全性评估是目前关注的热点问题,尚有待多 中心大样本临床研究进一步证实。
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