文章来源：中华神经科杂志, 2023, 56(12): 1435-1446.
作者：李鸿艳 王侃 俞昊君 瑞瑞 姚小英 管阳太
摘要
视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组由自身免疫介导、以视神经和脊髓受累为主要表现的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，具有高复发率、高致残率的特点。缓解期的疾病修饰治疗是预防该疾病复发的关键，包括免疫抑制剂、单克隆抗体、干细胞治疗等。本团队在Pubmed数据库检索2017—2022年发表的有关NMOSD疾病修饰治疗的文献进行系统综述，旨在给NMOSD缓解期的疾病修饰治疗提供建议和参考。
视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一组自身免疫介导、以视神经和脊髓受累为主要表现的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，具有高复发率、高致残率的特点 ［ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 ］ 。在全世界范围内，NMOSD的患病率为（0.5~10.0）/100 000 ［ 7 ］ ，目前，我国NMOSD的发病率约为0.278/（10万人·年） ［ 8 ］ ，发病高峰年龄为45~65岁，女性与男性发病率比例为4.71∶1 ［ 9 ］ 。在高达80%NMOSD患者的血清/脑脊液中可以检测出特异性的水通道蛋白-4抗体（aquaporin-4 antibodies，AQP4-IgG），其在NMOSD的发病机制中发挥了重要作用 ［ 10 ］ 。近期有研究发现在AQP4抗体阴性患者中，有部分患者髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体阳性，因此，将该部分患者区别于NMOSD，统称为MOGAD（MOG antibody disease）。有研究发现AQP4抗体阳性的NMOSD患者相较于MOGAD患者的MRI病灶倾向于分布在血供相对稀疏的室管膜下区域 ［ 11 ］ 。
NMOSD的治疗方案包括急性期治疗和缓解期的疾病修饰治疗（disease-modifying therapy，DMT），前者以缓解症状、缩短病程、改善残疾程度和预防并发症为目的，后者主要是为了预防疾病复发。据统计，约60%的NMOSD患者在症状出现的第1年内复发，超过90%的患者在3年内复发，导致患者丧失行动能力或失明，因此DMT对于NMOSD患者至关重要。
DMT包括免疫抑制剂、单克隆抗体、干细胞治疗等。一些免疫抑制疗法因其在其他自身免疫疾病中的有效性，已被用于预防NMOSD的复发。例如，硫唑嘌呤（azathioprine）、吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）、利妥昔单抗（rituximab，RTX）等。然而，许多用于多发性硬化的DMT药物，如干扰素β、芬戈莫德、那他珠单抗和阿仑单抗，对NMOSD患者无效，甚至可能会增加NMOSD的年复发率（annualized relapse rates） ［ 12 ］ 。如 图1 所示，随着对病理机制的深入理解，一些单克隆抗体被应用于NMOSD的治疗，如依库珠单抗（eculizumab）、萨特利珠单抗（satralizumab）、托珠单抗（tocilizumab）等。此外，运用干细胞治疗NMOSD等新的研究也正在进行中，可能会成为NMOSD患者新的治疗选择。因此，我们通过文献复习总结DMT不同治疗方案的有效性和安全性，从传统治疗药物、新型治疗药物、评估中的治疗药物和评估中的细胞治疗4个部分叙述，旨在给NMOSD缓解期的DMT提供建议和参考。
图1 视神经脊髓炎谱系疾病的病理机制药物的治疗靶点（本图为原创图片，由笔者运用Figdraw软件绘制）
Figure 1 Pathophysiologic mechanisms of neuromyelitis optica spectrum disorders and therapeutic targets described herein (The picture is original, drawing with Figraw software)
一、常用传统治疗药物-免疫抑制剂
（一）硫唑嘌呤
硫唑嘌呤是巯基嘌呤的咪唑基衍生物，为一种传统的口服免疫抑制剂。它需要被转化为具有细胞毒性的6-硫鸟嘌呤核苷酸，才能通过降低嘌呤代谢和抑制DNA、RNA和蛋白质的合成产生治疗效果 ［ 13 ］ 。其推荐剂量为2~3 mg·kg -1·d -1。
一些研究和荟萃分析结果提示硫唑嘌呤可降低NMOSD患者的年复发率和（或）扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）评分 ［ 14 , 15 , 16 ］ 。其中在一项随访中位时间为4.6年的研究中发现，69%的患者没有残疾进展 ［ 17 ］ 。在安全剂量内，更高剂量的硫唑嘌呤 ［ 16 ］ 或更高浓度的6-硫鸟嘌呤核苷酸 ［ 15 ］ 与更好的疗效相关。
对于安全性而言，硫唑嘌呤的常见不良反应包括肝毒性、白细胞及中性粒细胞减少以及脱发、骨髓抑制、胃肠道反应等 ［ 13 , 14 ， 16 ， 18 , 19 ］ 。硫唑嘌呤由硫嘌呤甲基转移酶（thiopurine methyltransferase，TPMT）代谢，其活性受遗传多态性影响。5%~10%的中国人口具有 TPMT *3C 杂合或纯合遗传突变，更可能遭受不良影响 ［ 20 ］ 。此外，用药过程中，患者平均红细胞体积较基线水平的升高与年复发率下降显著相关 ［ 13 ］ 。因此，在开始使用硫唑嘌呤之前应检测 TPMT基因，并定期监测血常规、肝功能 ［ 13 , 14 ］ 和平均红细胞体积 ［ 13 ］ 。
（二）MMF
MMF也是口服免疫抑制剂。它是肌苷单磷酸脱氢酶的抑制剂，通过抑制鸟嘌呤核苷酸的合成来抑制T和B淋巴细胞的增殖 ［ 21 ］ 。国内指南对MMF的推荐剂量为1.0~2.0 g/d ［ 8 ］ 。
在多项研究中发现，MMF可以降低NMOSD患者的年复发率和EDSS评分。经过MMF治疗后，83%~91%的NMOSD患者EDSS评分趋于稳定或改善，49.3%~73%的患者无复发 ［ 21 , 22 , 23 ］ 。特别是在其中一项评估低剂量MMF治疗效果的研究中，MMF的治疗剂量为1 000 mg/d，治疗后90%的NMOSD患者EDSS评分稳定或得到改善，年复发率从治疗前的1.02下降到治疗后的0，EDSS评分从4分下降至3分，脊髓损伤段的中位数长度从6.0下降到2.5 ［ 23 ］ 。另一项纳入14项研究结果包含930例NMOSD患者的荟萃分析结果提示，MMF可以降低疾病的年复发率，且与性别、发病年龄、病程、血清AQP4抗体状态和随访时间均无显著相关性 ［ 24 ］ 。对于硫唑嘌呤治疗期间出现复发或不良反应的患者，MMF可能是一个很好的治疗选择 ［ 22 , 23 ， 25 ］ 。为了防止疾病的早期复发，在MMF或硫唑嘌呤治疗开始后的至少几个月内，相对高剂量的泼尼松龙似乎是必要的 ［ 22 ］ 。如果将二者作为长期免疫抑制剂治疗，建议同时使用口服类固醇激素6个月，并在接下来的至少4~6个月逐渐减量，最后停用以防止复发 ［ 26 ］ 。
关于MMF的安全性，其常见的不良事件包括皮疹、带状疱疹、腹泻、肝酶升高、感染、疲劳、闭经、脱发、高胆固醇血症、骨髓毒性、血液系统异常和胃肠道并发症 ［ 23 ， 27 ］ 。
除硫唑嘌呤、MMF外，其他的免疫抑制剂如：甲氨蝶呤、环磷酰胺、米托蒽醌、他克莫司等，目前在临床上对于NMOSD的治疗已较少使用。
二、新型治疗药物-单克隆抗体
如 图1 所示，目前，治疗NMOSD的单克隆抗体包括针对B细胞的RTX、伊纳利珠单抗（inebilizumab）、奥法木单抗（ofatumumab）、靶向补体系统的依库珠单抗（eculizumab）、雷夫利珠单抗（ravulizumab），IL-6受体的托珠单抗（tocilizumab）、萨特利珠单抗（satralizumab）和其他机制的单克隆抗体。其中有明确随机对照试验研究结果即我们所指的新型治疗药物包括RTX、依库珠单抗、托珠单抗和萨特利珠单抗。获批可用于治疗NMOSD的单克隆抗体有：伊纳利珠单抗、依库珠单抗、萨特利珠单抗。
（一）B细胞清除疗法
B细胞清除疗法（B cell depletion therapy）通过与B细胞表面抗原（CD20、CD19）结合或抑制B细胞生存因子来减少B细胞的数量，包括RTX、伊纳利珠单抗、奥法木单抗（评估中）等。
1.RTX：RTX是一种嵌合抗CD20单克隆抗体，通过耗竭外周血和骨髓中的B细胞来治疗疾病。其使用剂量通常为每年两次，每次500~1 000 mg ［ 28 , 29 ］ 。RTX可改善NMOSD患者的EDSS评分和年复发率 ［ 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 ］ 。一些荟萃分析发现，RTX可以导致患者平均年复发率降低0.79~1.57以及平均EDSS评分降低0.44~0.64 ［ 36 , 37 , 38 ］ 。与应用传统免疫抑制剂治疗的患者相比，低剂量的RTX会使疾病的复发间隔时间变长 ［ 34 ］ 。一项随机双盲安慰剂对照试验（RIN-1研究）发现RTX可以预防NMOSD的复发，特别是血清AQP4-IgG阳性的患者 ［ 33 ］ 。RTX治疗NMOSD的疗效与患者性别、发病年龄、病程、血清AQP4抗体状态、随访时间无关，但可能与患者的种族和RTX治疗前服用的免疫抑制剂类型有关 ［ 36 ］ 。关于安全性，在RIN-1研究中，其严重不良事件的发生率与安慰剂组相似 ［ 33 ］ 。RTX的主要不良反应包括输液反应、过敏、脱发 ［ 27 ］ 、机会性和非机会性感染 ［ 29 ， 35 ， 38 ］ 。较少见的不良反应包括持续性白细胞减少和可逆性后部脑病综合征 ［ 37 ］ 。但是，如果长期应用RTX，则需要考虑其潜在风险，例如多灶性白质脑病、低丙种球蛋白血症、严重感染 ［ 32 ］ 和免疫球蛋白水平降低 ［ 31 ］ 。因此，建议治疗前检查患者的免疫球蛋白水平、乙型肝炎/丙型肝炎、HIV血清学指标等，并定期复查血常规和IgG水平 ［ 30 ］ 。
关于RTX的最适剂量，对于RTX治疗NMOSD的诱导方案，一项研究结果提示相隔15 d 1 000 mg输注2次比375 mg/m 2连每周连续输注4次效果更好 ［ 39 ］ 。在一项研究RTX诱导剂量的荟萃分析中，发现每周静脉输注100 mg，连续3周可能是NMOSD患者的最适剂量 ［ 40 ］ 。对于维持方案，与固定时间点再输注方案相比，基于淋巴细胞再输注方案效果更好 ［ 39 ］ 。特别是基于CD27 +记忆B细胞的再输注方案，即当CD27 +记忆B细胞在前两年占外周血单核细胞的比例超过0.05%或之后超过0.1%时，按375 mg/m 2再输注 ［ 39 ］ 。另有研究发现通过监测记忆B细胞进行长期RTX治疗，更少频次的RTX再输注仍可使病情得到缓解 ［ 41 ］ 。在另一项研究中，5例NMOSD患者接受500 mgRTX的诱导剂量治疗，6个月后再次应用500 mg RTX（研究中的最低组合剂量），其EDSS评分和年复发率与较高剂量组（诱导剂量为第1天和第15天各1 g或500 mg，维持剂量为1 g/6个月或2 g/6个月）相比没有显著差异 ［ 42 ］ 。
目前，RTX、MMF、硫唑嘌呤，哪个是最有效、最安全的，这一问题尚未达成一致。为此，一些学者通过相关研究比较了这3种药物的疗效，具体如 表1 所示。
在综合考虑药物的有效性和安全性后，关于硫唑嘌呤、MMF及RTX的治疗效果，一些研究结果提示RTX仍然是NMOSD患者的最佳药物选择。此外，多项荟萃分析结果提示RTX治疗NMOSD患者的疗效优于硫唑嘌呤、MMF ［ 51 , 52 , 53 ］ ，安全性也最好 ［ 54 ］ 。然而RTX价格昂贵，很多患者无法负担。那么，在硫唑嘌呤和MMF中又该如何选择呢？从 表1 的结果看出，相较于硫唑嘌呤，经MMF治疗的NMOSD患者复发率更低，尽管在个别研究中MMF不良事件的发生率较硫唑嘌呤高，但这些研究结果均提示这些不良反应是可以耐受的。此外有学者发现，在硫唑嘌呤治疗期间出现复发或不良反应的患者，MMF相较于硫唑嘌呤可能是一个更好的选择。
2.伊纳利珠单抗：伊纳利珠单抗是一种与B细胞表面抗原CD19结合的人源化、亲和性优化、非糖基化IgG1κ单克隆抗体。其建议的初始剂量为第1、3周静脉输注300 mg，随后的剂量（从第1次输注开始6个月）为每6个月1次300 mg静脉输注。此药物在2022年3月在中国获批上市。
根据一项随机安慰剂对照试验N-Momentum的结果，提示伊纳利珠单抗在降低NMOSD患者的发病风险、残疾程度、MRI损伤范围和疾病相关住院需求方面比安慰剂有更好的效果 ［ 52 ］ 。它降低了EDSS和改良Rankin量表（modified Rankin Scale）评分进展的风险，可以改善NMOSD患者的残疾程度 ［ 55 ］ 。在13例（13/75）AQP4-IgG血清阳性且伊纳利珠单抗治疗超过4年的患者中仅出现18次复发，残疾评分保持稳定，证明了伊纳利珠单抗的长期有效性 ［ 56 ］ ，且不论发作评估方法、发作类型、患者人口特征和既往治疗如何，伊纳利珠单抗都能显著降低NMOSD患者的复发风险 ［ 57 ］ 。但是在降低视神经炎发作的严重程度以及促进康复方面，伊纳利珠单抗与安慰剂治疗NMOSD患者的疗效相比，没有表现出显著差异 ［ 52 ］ 。
就安全性而言，NMOSD患者应用伊纳利珠单抗发生的紧急不良事件的数量与安慰剂相似 ［ 52 ］ 。在超过4年的随访中，发现在治疗过程中患者的IgG水平随时间降低，且仅有2例（2.7%）出现的严重不良事件与伊纳利珠单抗相关，但无患者死亡，提示伊纳利珠单抗是长期可耐受的 ［ 56 ］ 。伊纳利珠单抗常见的不良反应包括尿路感染、关节痛、输液反应、鼻咽炎、头痛和背痛 ［ 55 ］ 。因此，我们建议患者在治疗期间应监测全血细胞计数和免疫球蛋白水平。
（二）补体阻断疗法
针对补体系统的抗体通过中和补体蛋白并抑制其裂解，从而阻止其下游补体级联反应，包括依库珠单抗、雷夫利珠单抗（评估中）等。
依库珠单抗是首个被批准用于治疗AQP4-IgG阳性NMOSD患者的药物 ［ 58 ］ 。依库珠单抗通过中和补体蛋白C5而抑制其裂解为C5a和C5b，阻止了促炎因子和细胞活化C5a肽、裂解末端复合物C5b-9和非细胞裂解可溶性C5b-9炎性产物的产生 ［ 59 , 60 ］ 。对于AQP4-IgG血清阳性NMOSD患者，推荐的治疗方案为前4周每周900 mg静脉注射，然后从下1周开始每2周±2 d 1 200 mg静脉注射。
在早期针对依库珠单抗治疗NMOSD的研究中，12例NMOSD患者（12/14）在接受了12个月的治疗后无复发 ［ 61 ］ 。在随机双盲安慰剂对照试验（PREVENT研究）中，依库珠单抗组的复发率低于安慰剂组 ［ 62 ］ ，使用依库珠单抗单药治疗的患者有96.2%未复发。在PREVENT研究中，95%的依库珠单抗单药治疗患者无残疾进展且生活质量得到改善 ［ 63 ］ 。在PREVENT研究的开放标签阶段，数据的中期分析也证明了依库珠单抗的长期有效性和耐受性 ［ 64 ］ 。有学者在随机对照试验PREVENT3期的亚组分析中发现，无论患者的性别、年龄、种族、地区、同时使用免疫抑制剂种类、既往是否使用RTX、疾病持续时间、复发史、残疾状态和自身免疫性共病如何，依库珠单抗均可降低AQP4-IgG阳性的NMOSD患者的复发风险 ［ 65 ］ 。此外，一项针对单克隆抗体的荟萃分析提示，从4个随机对照试验中汇集了524例患者，发现与其他单克隆抗体（伊纳利珠单抗、利妥昔单抗、萨特利珠单抗）相比，依库珠单抗可能是目前预防AQP4-IgG血清阳性患者复发的最有效的单克隆抗体 ［ 66 ］ 。但是，漏服一次可能会导致C5补体活性的恢复，增加疾病复发的风险 ［ 67 ］ 。
关于安全性，在依库珠单抗的初步开放标签试验研究中发现，只有1例（1/14）出现严重的不良事件，即脑膜炎球菌感染，且在治疗后完全恢复 ［ 61 ］ 。PREVENT及其开放标签扩展数据提示，依库珠单抗单药治疗组的严重感染率在PREVENT和开放标签期间也低于安慰剂组 ［ 63 ］ 。常见的不良事件包括上呼吸道感染、头痛、鼻咽炎和恶心 ［ 58 ］ 。此外，依库珠单抗可能增加脑膜炎球菌和包囊细菌感染的风险 ［ 62 ］ 。因此，我们建议运用依库珠单抗治疗的NMOSD患者注射脑膜炎球菌疫苗。如果情况紧急，建议在免疫治疗后2周内同时使用抗生素治疗。此外，应在患者治疗期间监测其全血细胞计数以及感染指标，以积极治疗常见的感染。
（三）IL-6通路抑制剂
托珠单抗（tocilizumab）、萨特利珠单抗（satralizumab）可以与IL-6受体结合，以阻断IL-6信号传导途径参与的炎性反应。
1.托珠单抗：托珠单抗是人源化抗IL-6受体单克隆抗体。最初是由3例NMOSD女性患者组成的队列研究结果证实了托珠单抗在RTX难治性NMOSD中的疗效 ［ 68 ］ 。此后，多项研究发现托珠单抗可以降低NMOSD的年复发率 ［ 69 , 70 , 71 , 72 ］ 。一项随机对照试验（TANGO研究）结果显示，使用托珠单抗患者的复发风险低于硫唑嘌呤 ［ 73 ］ 。部分研究发现托珠单抗可以降低患者的EDSS评分 ［ 69 ， 72 ］ ，而一些研究结果则提示对患者的EDSS评分并没有显著影响 ［ 70 , 71 ］ 。有研究发现托珠单抗可以缓解患者的疼痛 ［ 72 ， 74 ］ 和全身疲劳 ［ 72 ］ ，但也有研究结果提示NMOSD患者的疼痛在应用托珠单抗后没有得到显著改善 ［ 69 ］ 。托珠单抗对使用其他免疫抑制剂（RTX、环磷酰胺、硫唑嘌呤）无效的患者仍有效 ［ 70 ］ 。在使用托珠单抗的NMOSD患者中，有66.6%无复发，并且在开始皮下注射托珠单抗后1年内的中位复发率显著低于研究开始前1年。患者的年复发率从皮下注射托珠单抗前的中位数2降至治疗后的0 ［ 75 ］ 。
关于托珠单抗的安全性，其不良反应与硫唑嘌呤没有显著差异 ［ 73 ］ 。荟萃分析结果也证实了托珠单抗的安全性 ［ 69 , 70 , 71 ］ 。其常见的不良事件包括丙氨酸转氨酶浓度升高、上呼吸道感染和尿路感染 ［ 73 ］ 。但是，有研究者建议在使用托珠单抗时，应通过血常规、肝功能和血脂的密切监测，防止血栓形成和心血管事件的发生 ［ 71 ］ 。因此，建议在托珠单抗的使用过程中监测患者的全血细胞计数、感染指标、肝功能以及血脂等。
2.萨特利珠单抗：萨特利珠单抗是一种针对IL-6受体的人源化单克隆抗体，它能够特异性结合可溶性和膜结合型的IL-6受体，从而阻断IL-6信号通路参与的炎性反应 ［ 76 , 77 ］ 。萨特利珠单抗比托珠单抗具有更稳定的结构，可以减少注射的次数 ［ 78 ］ 。用于皮下注射的萨特利珠单抗，其推荐方案是在第0、2和4周时作为负荷剂量使用120 mg，随后每4周120 mg作为维持剂量。该药物2021年在中国获批上市，成为中国首个治疗NMOSD的药物，且适应证为AQP4抗体阳性的NMOSD患者。
两项随机双盲多中心安慰剂对照试验（SAkuraSky和SAkuraStar）都证实了萨特利珠单抗的安全性和有效性。其中一项研究以免疫抑制剂为基线治疗，证实在AQP4-IgG阳性患者中，萨特利珠单抗可延长疾病的复发时间，且复发率低于安慰剂 ［ 79 ］ 。在另一项研究中，对照组患者被禁止服用其他免疫抑制剂，结果提示萨特利珠单抗仍然可以降低NMOSD的复发率，并且患者可以耐受 ［ 80 ］ 。其长期安全性也被上述试验开放标签随访数据证实 ［ 81 ］ 。但是，萨特利珠单抗可能对改善患者疲劳、疼痛和残疾没有效果 ［ 79 , 80 ］ 。
在两项安慰剂随机对照试验中，萨特利珠单抗的不良事件发生率与安慰剂相似。常见的不良反应包括中性粒细胞减少，头痛，关节痛，注射相关反应和肝酶升高 ［ 79 , 80 ］ 。因此，作者建议，在使用过程中监测全血细胞计数和肝功能。
三、评估中的治疗药物
随着NMOSD药理学和发病机制研究的进展，研制出了几种新药如奥法木单抗（ofatumumab）、雷夫利珠单抗（ravulizumab）、SHR1459、水通道蛋白单抗（aquaporumab）、硼替佐米、西替利嗪、泰它西普（telitacicept）。
（一）奥法木单抗
奥法木单抗是一种完全人源化的抗CD20单克隆抗体。据报道，应用治疗方案（MMF+RTX ［ 82 ］ 、MMF+他克莫司 ［ 83 ］ ）无效的2例NMOSD患者在改用奥法木单抗后，随访期间疾病无复发。另一例AQP4合并MOG抗体阳性的患者经奥法木单抗治疗后视力得到改善，且在随访期间无疾病复发和不良事件 ［ 84 ］ 。奥法木单抗在难治性患者中展现出疗效，且皮下注射的给药方法对患者更为便利。
（二）雷夫利珠单抗
雷夫利珠单抗与依库珠单抗具有同源药理学机制。雷夫利珠单抗通过新生儿Fc受体途径与补体蛋白C5特异性结合，比依库珠单抗具有更长的半衰期，能将必要的年度输注次数从26次减少到6次，该药物正在进行Ⅲ期试验 ［ 85 , 86 ］ 。雷夫利珠单抗治疗NMOSD的最适给药方案目前还未明确，另外其治疗NMOSD的安全性和有效性也需要新的临床试验来进一步验证。
（三）泰它西普
泰它西普是一种B淋巴细胞刺激剂和增殖诱导配体的抑制剂 ［ 87 ］ 。一项3期随机安慰剂对照研究正在对近期无免疫抑制治疗的AQP4抗体阳性NMOSD患者进行研究（NCT03330418） ［ 88 ］ 。本研究团队进行了一项单臂、单中心、开放标签的研究，首次探讨了血浆置换后应用泰它西普在治疗NMOSD患者中的安全性与有效性。该研究共纳入了8例患者，治疗方案为血浆置换3次，随后每周皮下注射泰它西普 240 mg，共46个周期，总疗程为48周 ［ 89 ］ 。有1例患者因中性粒细胞计数低而退出研究，2例（25%）患者疾病复发，5例（63%）未复发，且第1次复发的时间延长，较治疗前复发次数减少。所有患者均未出现严重的不良反应 ［ 90 ］ 。
（四）硼替佐米
硼替佐米是一种用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂，已在中国患者中进行了研究 ［ 91 ］ 。接受硼替佐米作为拯救治疗的 4例（4/5）NMOSD患者在1年内无复发。病情稳定与血清AQP4抗体滴度降低以及外周浆细胞和前体B细胞计数降低有关 ［ 91 ］ 。该研究表明，硼替佐米可作为高活跃性NMOSD（对目前的免疫抑制治疗无效或不能耐受）的具有治疗前景的升级疗法 ［ 91 ］ 。目前该研究第2阶段已经完成，但结果尚未公布。
（五）其他评估中的治疗药物
SHR1459是布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，SHR1459的有效性和安全性的开放性2期临床试验也即将开展（NCT04670770） ［ 88 ］ 。
BAT4406F是一种完全人源化的抗CD20单克隆抗体。一项旨在研究其对于NMOSD患者的安全性、耐受性和药代动力学的随机对照研究（NCT04146285）即将开展 ［ 88 ］ 。
水通道蛋白单抗靶向非免疫抑制治疗已在AQP4抗体阳性NMOSD细胞培养物中显示出效果 ［ 92 ］ 。
一项小型试点研究结果提示，NMOSD患者应用西替利嗪（第二代抗组胺药）+常规疾病缓解疗法在随访1年时降低了疾病的年复发率，尽管患者的EDSS和Epworth嗜睡量表评分未得到显著改善 ［ 93 ］ 。
四、评估中的细胞治疗
近年来，随着对NMOSD理解得更加深入，研究者们不局限于药物的研究，同时开始寻找药物以外的新的治疗方式，出现了诸如干细胞移植、静脉注射肽负载树突状细胞、CT103A等细胞治疗方式。
（一）干细胞移植
自体造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）治疗自身免疫性疾病的基本原理是清除和重置自身反应免疫系统 ［ 94 , 95 ］ 。HSCT治疗NMOSD可能通过改变患者的血清AQ4-IgG状态，关闭血清补体激活和细胞杀伤能力 ［ 96 ］ 。异体HSCT理论上可以为难治性自身免疫性疾病患者提供更有效的自身反应细胞清除，通过移植预处理方案，供体与宿主的同种异体反应，以及能耐受自身抗原的健康免疫系统的再生这三种方式来实现 ［ 97 , 98 ］ 。间充质干细胞被认为是多功能的，具有抗炎、免疫调节、旁分泌作用和再生特性 ［ 99 ］ 。
1.自体HSCT：在一项包括12例NMOSD患者的前瞻性队列研究中，经自体HSCT，80%的患者无复发，EDSS、神经评分量表评分（Neurologic Rating Scale score）和健康状况调查问卷（Short Form-36）评分均得到改善 ［ 100 ］ 。一项荟萃分析结果表明，通过自体HSCT治疗的NMOSD患者无进展生存率和移植相关死亡率分别为76%和0% ［ 101 ］ 。有文献报道称29例（74%）经自体造血干细胞移植的NMOSD患者EDSS评分得到改善或随访中未出现疾病进展 ［ 102 ］ 。HSCT可以暂时控制对常规治疗高度耐药患者的疾病进展，尽管患者仍有疾病进展或复发的趋势，但在自体HSCT后1年内，AQP4-IgG转阴患者的疾病复发风险未增加。因此，应密切监测AQP4抗体阳性患者的病情，并考虑使用免疫抑制剂维持患者的无复发状态，而AQP4-IgG血清转阴的患者则可能不需要考虑使用免疫抑制剂 ［ 96 ］ 。
2.异体HSCT：2例对包括自体HSCT在内的多种治疗方式无效的NMOSD患者接受同种异体HSCT治疗后，临床症状得到缓解，且MRI病灶持续减少，并在停用预防移植物抗宿主病的免疫抑制剂后，患者仍维持缓解状态。经过3年以上的随访，2例患者的运动能力均得到改善 ［ 103 ］ 。
3.人脐带间充质干细胞移植 ：一项为期2年的观察性研究评估了人脐带间充质干细胞移植治疗NMOSD患者的安全性和有效性 ［ 104 ］ 。在该研究中，患者经人脐带间充质干细胞输注12个月后，12例患者的平均年复发率降低（1.1比0， P=0.002），视神经和脊髓在T 2WI或钆增强T 1WI病灶减少，EDSS评分降低（4.3分比4.0分， P=0.021），且未出现任何与人脐带间充质干细胞相关的严重不良事件。在经人脐带间充质干细胞输注后第24个月时，87%的患者无复发，40%的患者残疾程度得到改善。本团队进行了一项前瞻性、多中心、随机、安慰剂对照临床试验，旨在系统证明间充质干细胞治疗NMOSD的安全性和有效性。在已注册的临床试验中，本项目是首个使用间充质干细胞治疗NMOSD的临床试验。希望该研究结果可以提示人脐带间充质干细胞治疗NMOSD的最适剂量及其有效性和安全性 ［ 105 ］ 。
（二）静脉注射肽负载树突状细胞（tolDC）
NMOSD中存在针对AQP4的自适应T细胞和抗体的自身免疫反应。静脉注射肽负载树突状细胞可诱导免疫耐受。在一项随访时间为 3 个月的开放标签、单中心的 1b 期临床试验发现，tolDC治疗耐受性良好，无严重不良事件及治疗相关不良反应。患者在复发、残疾和各种成像测量方面保持临床稳定 ［ 106 ］ 。
（三）CT103A
CT103A是一种针对B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen）的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）的构建物，是一种CAR T细胞疗法。一项包含12例NMOSD患者的开放标签单臂一期临床试验在5.5个月的随访中，发现11例患者在停用激素和免疫抑制剂的情况下无疾病复发，且所有患者的EDSS评分均下降。虽然所有患者都经历了不良反应，但仍在可接受范围，其常见的不良反应的是细胞减少和感染 ［ 107 ］ 。
五、总结与展望
随着对NMOSD的深入研究，新的DMT方案不断涌现。对于目前临床常见的3种DMT药物：硫唑嘌呤、MMF和RTX，已有多项回顾性、前瞻性和荟萃分析证实了它们的安全性和有效性。根据这些研究结果，我们发现RTX疗效最优，也是唯一经过随机临床安慰剂对照试验证的药物。然而，RTX治疗费用昂贵，综合考虑药物的安全性及有效性，MMF可能是更好的选择。尽管有些学者对RTX的最适剂量进行了研究，但为了平衡其价格和疗效，仍需要更多的研究确定最经济及有效的用药剂量，以便给经济负担较重的患者带来更多的希望。
随着NMOSD发病机制的研究进展，许多有明确治疗靶点的单克隆抗体开始用于NMOSD治疗。PREVENT、SAkuraSky及SAkuraStar、N-Momentum、TANGO临床研究分别证实了依库珠单抗、萨特利珠单抗、伊纳利珠单抗、托珠单抗的安全性和有效性。但是，如何为不同的患者制订最优的单克隆抗体治疗方案，是一个有待解决的问题。我们仅检索到1篇荟萃分比较了这几种药物的疗效，提示依库珠单抗可能是最佳选择 ［ 66 ］ 。然而，单克隆抗体药物都面临着共同的问题，价格昂贵、用药方式不如口服药物方便（有些需要在住院监测的情况下使用），在一定程度上限制了它的推广。
除上述药物外，还有一些新的药物及细胞治疗尚在研究中，比如本研究团队的人源性间充质干细胞治疗NMOSD的研究，静脉注射肽负载树突状细胞以及CT103A新的细胞治疗方式和奥法木单抗、雷夫利珠单抗、SHR1459、水通道蛋白单抗、硼替佐米、西替利嗪、泰它西普等诸多药物治疗。尽管这些细胞治疗和药物在目前的研究中都展示出一定的效果，但都需要更多的研究来证实它们的安全性和有效性，从而为NMOSD患者提供更多、更好的选择。
对于患者的停药方案的探讨，目前的相关研究仍较少，目前临床普遍认为停药会导致NMOSD患者复发及残疾程度进一步加重。鉴于目前的报道，我们认为不应停药，对于缓解期较长的患者，也不应该抱有侥幸心理，应尽早并长期进行治疗以防止疾病复发，避免造成不可挽回的后果。
随着研究的不断深入，人们也发现了一些可能与疾病预后相关的生物学标志物。在这些可能与疾病预后相关的生物学标志物中，未来最有可能应用于临床的是血清胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP），是主要由星形胶质细胞表达的中间丝蛋白，可形成星形胶质细胞骨架；另一种为神经丝轻链链球菌（neurofilament light chain，Nfl），GFAP及Nfl均与NMOSD患者的EDSS评分及疾病的复发风险有关 ［ 108 , 109 , 110 ］ 。但无论是GFAP、Nfl还是其他指标，它们都是通过临床试验数据与健康人进行对比或者通过统计学分析临床指标与疾病复发或EDSS评分之间的相关性，来推测其可能是与疾病预后相关的生物学标志物，需要动物试验和更深入的研究来支持这些发现。此外，希望未来的研究能通过药物治疗机制发现一些与疾病预后相关的临床指标，临床医生可通过这些指标调整患者的用药方案。
最后，尽管NMOSD治疗领域有许多发现，但这些研究结果都存在局限性。多数研究仅选择了AQP4阳性的患者或者不对抗体阳性与否进行区分。对于AQP4抗体阴性的NMOSD患者，如何进行药物选择，对抗体阳性患者有效的药物是否对他们同样有效，是否有针对抗体阴性患者的药物，这些都是我们需要思考并解决的问题。再者，对于应用当前治疗方案效果欠佳的NMOSD患者，是否存在尚未明确的发病机制和治疗靶点，这些都值得进一步研究。总之，目前的研究结果使得NMOSD患者有了更多的治疗选择，但仍面临着诸多挑战。
参考文献略
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