前一段时间，基于上海胸科医院的一项研究，我指出毛玻璃肺腺癌患者预后之所以比较好，是因为它的病理是贴壁生长为主型腺癌。
也据此提出一个观点。
没有贴壁生长的肺腺癌，不配叫毛玻璃肺腺癌。
争议颇多。
从文末的留言就可以窥见一二。
最大的争议点在于，影像学上的毛玻璃和病理学上的贴壁生长，到底谁比较厉害。
到底是谁在狐假虎威？
到底是谁在真正主持大局？
换句话，如果毛玻璃的影像表现，可以凌驾于贴壁生长之上，那么只要影像学上有毛玻璃表现就可以说明问题了，就算病理没有贴壁生长，这样的患者预后也很好；
而在另一方面，如果贴壁生长凌驾于毛玻璃的影像学表现之上，那么毛玻璃肺腺癌预后好，就是因为有贴壁生长，那么没有贴壁生长的肺腺癌，就不能算毛玻璃肺腺癌，即便影像学可见毛玻璃表现。
那到底哪个是对的？
很重要，却很难回答
绝大多数的早期肺癌患者预后都比较好。
其中，有毛玻璃的肺腺癌，它的预后是好中好。
有这种特征的早期肺癌，5年生存率都高于90%！
所以，对患者而言，只要被判定为毛玻璃肺腺癌，无异于披上一件黄马褂，获得一块免死金牌。
它的评定，会直接影响远期生存的判断和最佳治疗的决策。
所以，科学合理的定义很重要。
但是，正如指南所言，影像学上的毛玻璃，往往对应于病理学上的贴壁生长。
如上图所示，这样的争论，在绝大多数患者中，其实没有任何意义。
因为，影像有毛，肯定病理有贴壁，比如上面这个图中的A群体。
但是，其他人群中，这个问题就很重要。
B群体，无毛玻璃却有贴壁；
C群体，有毛玻璃却没贴壁。
到底谁更厉害一些？这个问题，注定很难回答。
一方面两者重叠率高，你中有我我中有你；
另一方面两者从属于不同领域，一个是影像，一个是病理，很难直接绝个高低。
朋友圈专家共识
首先，可以肯定的一点，在这个问题上，绝对不会有高级别循证医学证据。
而这时，专家共识就是一个很好的手段，尤其在那些充满了未知答案的前沿问题上。
我灵机一动，我的朋友圈好像有不少专家朋友。
那干嘛不试试呢？
于是，我从全国35个知名三甲医院中，找了44名专家，发了这么一个问卷调查，最终得到37个回复（84%），汇总如上图所示。
从回复专家意见来看，虽然更多人认可病理才是评价肿瘤生物学行为的金标准，但依然没超过50%。
而进一步的分析发现，即便在相同的区域，甚至同一个医院内，不同的医生，面对这个问题也往往有不一样的选择。
果然，这个问题，在学界依然没有共识。
有没有数据？
前面提到，在这个问题上，前瞻性临床研究数据是没有的。
但是，到底有没有真实世界研究呢？
既然争论的重点在于那些少部分人：
就是影像学表现为有毛玻璃，而病理却没有贴壁生长的人，
或那些影像学表现为纯实性结节，而病理上却看到毛玻璃的人。
那我能不能直接检索这部分争议人群呢？
很幸运，这样的研究，我找到了几个。
这是2022年发表在<Scientific Report>上的一项研究。
其中，作者回顾性分析了38名影像学表现为实性结节的肺腺癌患者的病理资料，发现其中有18名合并贴壁生长成分（47.4%），有9例属于贴壁生长为主型（23.7%）。
预后分析显示，即便在实性结节中，贴壁生长为主型肺腺癌也表现出更好的生存结果。
贴壁生长为主型实性肺腺癌，5年复发率0%；
非贴壁生长为主型实性肺腺癌，5年复发率25.4%。
这是另一项研究，2019年发表于<胸外科年鉴（ATS）>上。
这个研究中，作者分析了2003年到2014年间在日本千叶国立癌症中心医院数据资料，最终纳入809名接受手术治疗的IA期肺腺癌患者。
其中，465名为亚实性结节，可见毛玻璃成分，其中445名病理可见贴壁生长成分（96%）；
344名为纯实性结节，未见毛玻璃成分，其中239名病理可见贴壁生长成分（69%）。
生存分析中，作者将总体患者分为3组：
其中，毛玻璃肺腺癌预后最好，5年生存率97%；
实性结节且有贴壁生长预后次之，5年生存率87%；
实性结节且无贴壁生长预后最差，5年生存率79%。
贴壁生长，也有高低之分
毛玻璃战贴壁生长，就是关公战秦琼。
两个在各自领域，都是个顶个的第一名，却非要被拎出来绝个高低。
这期的话题，注定是充满了争议的。
正如前文的问卷结果一般，尽管绝大多数专家支持病理是评价生物学特性的金标准，但依然不超过50%。
找遍医学数据库，也只有几篇研究的数据可供参考。
但是，尽管数据不多，却都发现了同一个现象：
即在纯实性肺腺癌中，会有相当一部分患者合并贴壁生长成分。
这个比例，在2022年Scientific Report的比例是47.4%，而在2019年Annals of Thoracic Surgery的比例是69.5%。
即便在纯实性肺腺癌患者群体，合并贴壁生长成分者也可以大幅度提高远期生存。
在2022年Scientific Report中，贴壁生长为主型实性肺腺癌，5年复发率0%，而非贴壁生长为主型实性肺腺癌，5年复发率25%；
而在2019年Annals of Thoracic Surgery中，含贴壁生长成分的实性肺腺癌，5年生存率87%，而无贴壁生长成分的实性肺腺癌，5年生存率只有79%。
所以，在无毛玻璃的群体中，贴壁生长一样可以发挥重要的预后作用。
所以，贴壁生长对预后的影响，是独立于影像表现而存在的。
贴壁生长，果然是预后好肺腺癌的真正内核。
在这，可能有一部分读者可能会有不同意见。
即2019年<胸外科年鉴>那项研究后半部分的分析结果。
在多因素校正后：
影像学上合并毛玻璃成分，将使得死亡风险下降43%，差异有统计学意义（P=0.019）；
而病理学上出现贴壁生长，则仅使得死亡风险下降14%，且差异无统计学意义（P=0.58）。
多因素校正下，毛玻璃站住了，而贴壁生长倒下了。
这难道不是说，毛玻璃对预后的影响，凌驾于贴壁生长之上吗？
并不是。
最大的问题来自这个基本事实：
毛玻璃肺腺癌中，96%合并贴壁生长；
而实性肺腺癌中，也有69.5%合并贴壁生长。
毛玻璃结节≈含贴壁生长，(✔)
无贴壁生长≈实性结节，(✔)
含贴壁生长≈毛玻璃结节，(×）
实性结节≈无贴壁生长，(×）
所以，毛玻璃基本等同于贴壁生长，而贴壁生长却并不等同于毛玻璃。
在指南中，也已经明确说了，毛玻璃基本等同于贴壁生长。
详见磨玻璃≈贴壁生长，这是指南说的。
出现毛玻璃而预后显著下降，背后依然是贴壁生长的成分。
但为什么贴壁生长在多因素分析后却失去意义呢？
因为贴壁生长有多种表现方式，实性成分中也有相当部分的贴壁生长。
所以，单纯以有无难以实现对预后的最准确分层。
那应该怎么分？
最好的，是表现为毛玻璃的贴壁生长（第一档）；
其次，是表现为实性的贴壁生长（第二档）；
而最差的，则是没有贴壁生长的患者群体（第三档）。
从这方面说，毛玻璃之所以预后好，是因为这里面聚集了预后最好的一部分贴壁生长。
这里做个简单的思维跳跃。
前文多因素分析中，毛玻璃占据统计学意义，而贴壁生长却失去意义，说的其实是：
贴壁生长第一档，预后是真的好，所以1档vs（2+3）档差异可以这么大，在多因素校正后依然明显；
贴壁生长第三档，预后没那么差，所以（1+2）档vs3档差异可以这么小，在多因素校正后失去意义。
这背后，其实是肺癌多学科进步带来的综合提高。
写在最后
上图是一个腺泡混杂贴壁的肺腺癌的病理标本。
可以看出，贴壁生长一般比较疏松，而腺泡则分布比较密集。
所以，毛玻璃肺腺癌≈贴壁生长肺腺癌。
但，肺腺癌会发展，贴壁生长也一样。
在发展过程中，贴壁生长是不是会经历两个阶段？
第一，贴壁生长密度越来越密集，甚至在影像学上表现为实性成分。
第二，贴壁生长的肿瘤侵袭性增强，细胞的分布越来越不遵从贴壁现象，而向腺泡/乳头/微乳头/实性逐渐演进。
当然，以上均属个人猜测，基于现存少量数据的推测而已。
但是我认为它挺合理的。
基于此，前文提到的，关于毛玻璃和贴壁生长的关系应该进行一下校正（如上图）。
贴壁生长中，预后最好的那部分人群，会表现为毛玻璃。
也就是A群体。
可能有人会问？
那有没有表现为毛玻璃，结果病理上却没有贴壁生长的患者呢？
肯定有。
这部分预后如何？
我真的不知道。
但从前文来看，出现这种机率微乎其微（4%，属于小概率事件）。
如果出现了，我会首先怀疑，要不就是病理没切准，要不就是影像学看错了。
这时候别纠结，尽快把标本拿到其他医疗中心做个会诊吧。
如果还没有贴壁生长，请按照实性结节进行评价，包括预后和处理决策。
当然，或许真有人，影像学表现为毛玻璃，病理学又没有贴壁成分，结果预后非常好吧。
但这么低的概率，它为什么会是你呢？
年年都有彩票中大奖的，为什么你没有？
科学可以求真，屡败屡战；但是治病却要谨慎，因为我们仅有一次机会。
正如张雪峰老师曾经说的那样。
如果一个专业只招一个人，那你千万别试，因为它肯定不会是你。
所以，如果肺腺癌有预后排行榜。
状元，影像有毛，病理有贴壁；
榜眼，影像没毛，病理有贴壁；
剩下，请全部都按实性肺腺癌来处理。
请别心存侥幸。
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