编者按：享誉国际乳腺癌领域的美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦迪勒家族综合癌症中心Hope S. Rugo教授再次与中国乳癌同道相约在SIBCS大会，并与北京大学肿瘤医院李惠平教授、北京大学人民医院王殊教授、中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授等国内乳腺癌大咖围炉而坐，共同探讨HER2阳性早期乳腺癌的诊疗进展。本次讨论涉猎范围很全面，从抗HER2治疗标准疗程到双靶治疗获益优势人群等热点话题，结合国内外情况及特殊患者病情。中外专家共同把脉支招，为HER2阳性早期乳腺癌患者实现治愈目标献言献策。
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李惠平教授：Rugo教授上午的专题给大家详细介绍了国际上HER2阳性晚期乳腺癌专家共识更新的情况。EBC的治疗目标是治愈，能否请Rugo教授结合既往的抗HER2治疗经验，和大家分享一下，在EBC治疗中，哪些类型的早期患者是高复发风险人群，需要在辅助治疗中考虑在赫赛汀基础上强化治疗？
Rugo教授：根据NeoSphere和APHINITY试验的数据，淋巴结阳性、激素受体阴性的乳腺癌患者看起来从双靶向治疗中获益最多。在任何局部晚期乳腺癌的新辅助治疗中，我们倾向于使用双靶向治疗。对于肿物很大、淋巴结阳性的乳腺癌患者，化疗联合双靶向治疗，通常被认为是标准的治疗方法。在辅助治疗阶段，基于FDA的指导，肿瘤较大、淋巴结阳性及激素受体阴性的患者被认为具有高风险。对于较小的激素受体阳性肿瘤或仅非常小的肿瘤，我们常常使用单周紫杉醇12周联合一年曲妥珠单抗的方案。
李惠平教授：在乳腺癌的辅助治疗中，对于激素受体阳性、Her2阳性的患者，在使用双靶向治疗的时候，我们知道现在曲妥珠单抗的治疗的标准时间是一年，那么对于帕妥珠单抗治疗周期你会怎样选择呢？
刘强教授：对于高危的病人，在欧美的临床研究里面，我们看到帕妥珠单抗也可以能够显著改善这些高危病人的DFS。关于治疗周期，对于高危的病人，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合应用，较单药曲妥珠单抗的治疗有效率可明显提高。所以对于高危的病人，我会在曲妥珠单抗使用的整个过程联合使用帕妥珠单抗，也就是治疗时间也是一年。但考虑到这个药物刚刚进入中国市场，再者这个药物的价格也是比较昂贵，在短期内即使是有慈善项目的支持，对病人而言还是会有一定的经济压力，所以这可能还是得需要我们进行个体化的分析。
李惠平教授：对于你刚才所讲的曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗长疗程也行，短疗程也行，而且基本上是对高危人群才去做，我们有没有可能去做一些筛选，就是在目前淋巴结阳性、激素受体阴性这些高危人群基础上，再去做一些分子检测来帮助甄别这些病人？
刘强教授：进一步的分子检测应该是可以的，但是就目前来说，还是没有足够的数据支持。我们知道，激素受体阴性Her2阳性乳腺癌，其实更依赖于Her2信号通路，所以它对阻断Her2信号通路的靶向药物反应比激素受体的阳性会更敏感一些。举个例子，最近我有一个病人就是激素受体阴性、Her2阳性、Ki67 80%，局部晚期的炎性乳癌女性患者，这个患者接受了6个疗程双靶联合多西他赛的治疗，因为这个患者只是有骨转移、而且考虑到炎性乳癌局部复发的问题，所以我们为患者进行了手术治疗。意外的是患者的整个乳腺和腋窝淋巴结全部是PCR，连病理科都说没有见过那么彻底的一个病理缓解。这也体现出这样一部分病人，其实对这种双靶治疗是非常敏感而有效的。
李惠平教授：目前，对于Her2阳性早期乳腺癌，我们希望可以通过靶向治疗达到治愈的目的，或者减少化疗、提高患者生存质量。那么在这样的情况下，对于一些接受双靶治疗的病人，能不能把化疗方案简化一些，比如只用含T的方案，毕竟曲妥珠单抗有心脏毒性，如果再联合帕妥珠单抗，可能会对心脏造成更大的问题。在这种情况下，你会不会考虑只使用紫衫类或者只使用一种化疗药物？
王殊教授：其实有了靶向治疗之后，化疗的减法是经常被提起的一个话题。就像曲妥珠单抗跟帕妥珠单抗新辅助治疗阶段，我们经常看到的是单靶到双靶可以看到pCR的翻倍，但实际上没有联合任何化疗药物单用双靶向治疗的一组病人也是值得我们去关注的，因为这组病人实际也有百分之十几的pCR率，只是现在我们能不能把这群人给挑出来。再比如说，像HER2+/HR+患者单独使用T-DM1这样一个药物，它是化疗药绑在这个靶向药上，它的毒性会很小，其实也会有百分之四十几的PCR率。总体来讲，我觉得可能还是要看这个靶点在这条通路上是不是有很好的一个扩增和表达，包括像刚才您提到的分子marker的问题。其实，分子marker对于一些病人一定是可以用的，比如说现在我们看到一些分子新辅助治疗的试验，它不是用我们常规的免疫组化的方法来进行分子分型，而是用PAM50来进行分子分型。如果患者是Her2扩增型，即使在激素受体阳性这一型，它也有百分之四十几的PCR率，所以我觉得要做减法当然是可以，但是它一定是对一个真的在扩增、真的在起效的靶向治疗的靶点。除了分子marker之外，我觉得还有一些就是我们临床上很好的手段，比如新辅助治疗阶段，我们可以在短程之内去看它的一个反应，可以是我们肉眼可见的影像的或者是触诊的RECIST标准，当然也可以是比较短期之内的一个靶标的变化，比如说Ki67的变化，这些可能都可以给我们一些数据，但是这些在内分泌治疗中做的会更多一些，而在化疗和靶向治疗方面，我觉得还需要更多的数据。
李惠平教授：我们请到Rugo教授不容易，我们把这个治疗时间长短和要不要做化疗减法的问题，也请Rugo教授给我们做一个总结。Rugo教授，我们刚才谈到了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶向治疗时间的问题，您如何看待这段时间，是一年还是我们可以缩短这个治疗期？
Rugo教授：大家都知道，这个问题的答案我们是真的不知道，这也使我们处于困境。如果你现在仍然需要继续pertuzumab一年的标准治疗和持续的双靶向治疗，我们就不知道新辅助治疗获得PCR的患者接受一年或者更短时间的治疗是否是合理的。我认为PERSEPHONE研究提出了一个问题，即低风险疾病患者是否可以通过6个月的曲妥珠单抗得到有效治疗。我认为对于低风险的患者不需要联合帕妥珠单抗，更直接一点对于1cm的小肿瘤，基于PERSEPHONE研究我们会推荐使用12周的紫杉醇联合6个月的曲妥珠单抗的方案。但是对于其他肿瘤来说，一年的治疗时间仍然是标准，直到我们用更多的方法来尝试缩短治疗时间的研究能获得一个治疗窗口。我想说的是，如果病人的射血分数下降而且不能很好地耐受治疗，我们也可以为患者缩短治疗的时长，特别是在反应良好的病人中，因为已有的数据表明获益的差异很小。
李惠平教授：目前，淋巴结阳性患者的标准治疗推荐是EC序贯T，您如何看待那些HER2阳性患者在给予联合帕妥珠单抗的双靶向治疗时，可以减少或者不给EC，只给T，您是怎么看的？
Rugo教授：在辅助治疗中，可以使用TCHP（多西他赛，卡铂，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）方案，或者也可以使用您刚才所提及的蒽环序贯紫杉类方案，我认为两种方案对于双靶向治疗都是合理的。事实上，这两种方案都曾用于APHINITY试验，当试验向前推进时，经过大量的争议和讨论，每个方案都可以作为淋巴结阳性、Her2阳性早期乳腺癌患者的治疗方案。我们倾向于根据年龄来确定是否使用基于蒽环类的方案，因此非常年轻的具有高复发风险的患者，我们更多倾向于使用蒽环类序贯方案。我们通常从紫杉类，曲妥珠单抗，帕妥珠单抗开始，然后再到蒽环类药物，但我认为这个用药的顺序并不重要。但是，对于年龄较大的患者，我更有可能使用TCHP方案，对于年龄很大的患者我也在做一些去卡铂的更短疗程的方案。考虑到蒽环类药物对老年患者心脏毒性的高风险及导致腹泻的风险，我们可以给予多西他赛或每周紫杉醇联合曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的双靶治疗作为具有高复发风险的Her2阳性老年乳腺癌患者新辅助治疗方案，在这个过程中，也许我们能做的是观察一下患者这12周对治疗的反应。如果患者在手术时已没有病灶，后续辅助治疗就不需要进行更多的化疗，但我会推荐继续进行靶向治疗。
李惠平教授：第二个问题，我们先问一下王殊教授，就是在新辅助治疗中，我们知道现在新辅助治疗大家讨论最多的就是PCR，我想问一下，无论这个分子分型是什么样的，是不是所有的病人都适合做新辅助治疗？因为在现有的研究报告中纯粹LuminalA的病人，实际上获得的PCR率是非常低的，那么是不是对于这样的病人就不需要做新辅助治疗，而是直接接受手术，然后再去做一个辅助治疗，还是说所有病人都去做新辅助治疗？
王殊教授：新辅助治疗的选择，其实主要是看你的目的。如果是想通过新辅助治疗达到降期保乳的目的，即使是LuminalA型的患者，也值得我们去尝试，比如说肿瘤5cm的、 LuminalA型的乳腺癌患者，想直接给患者做保乳手术，现在是没有办法的，但化疗可能还能为患者提供一个保乳的机会，这是看你的目的。当然，还有另外一个问题，就是我们可以通过看肿瘤对近期治疗的反应去指导后续的治疗，这是完全另外一个不同的概念。比如有一个乳腺癌新辅助内分泌治疗的研究，它主要是通过观察Ki67的变化来看短期内分泌治疗的反应，来决定后续到底是不是用更强化的内分泌治疗，实际上它其实看的就不是真的肿块的缩小，而是分子靶标的一个变化。像CREATE-X研究一样，它是根据是否达到PCR，来决定后续的治疗加不加希罗达，还有之前GeparTrio研究也是一样，TAC方案两个周期之后，看治疗的反应，然后决定后续是延续原来的方案去加强，还是换方案。所以，治疗目的不同，我们选择新辅助治疗适应征的决策也会非常的不一样。我个人觉得所有能做辅助治疗的，都可以去做新辅助治疗，但是并不是每个人都同意我的观点。
李惠平教授：还是这个问题，我想问一下刘强教授，就是对于新辅助治疗的病人，我们追求的是一个PCR，你是不是认为达到PCR的患者的总生存就会好？如果没有达到PCR，你会不会因为没有达到PCR而预期这部分病人预后不是特别好，而考虑在术后在前期治疗的基础上再增加额外治疗呢？
刘强教授：首先，PCR可以帮我们把一部分预后比较好的病人给挑出来，但总体上来说，虽然是如此，但是像有些亚型，比如LuminalA型，在14年的一篇关于新辅助化疗的Meta分析里面，提到对于ER阳性、组织学分级比较低（1级或2级）的病人，新辅助化疗后的PCR跟预后并没有一个明显的关系。但是在LuminalB型的乳腺癌病人里面，组织学三级、ER阳性，或者是Her2阳、三阴这部分病人里面，是可以用新辅助治疗去挑出预后好和预后差的病人。像王殊教授刚才也谈到的，其实新辅助内分泌治疗也可以帮助我们提前去判断这个病人到底会不会对内分泌耐药，或者是不是对内分泌甚至原发耐药。通过两个星期这样一个短疗程的新辅助内分泌治疗，我们根据Ki67的降低情况，就可以判断肿瘤对内分泌治疗的敏感性。但总体上来说，达到PCR的病人在三阴、Her2阳性及三阳性乳腺癌均有预后预测的价值。新辅助之后还是有比较多肿瘤残留的一部分病人属于高危病人，那么对于这一部分病人，强化治疗的研究已经告诉我们，强化治疗对三阴乳腺癌效果是比较好的。即将在今年SABCS报道的KATHERINE研究也告诉我们（因为已经提前泄露了一点信息），就是TDM1对比传统的曲妥珠单抗，对于那些新辅助化疗之后仍然有比较多肿瘤残留的病人，可能效果也会更好。所以总体上来说，尽管现在证据还不是特别的多，但是越来越多的数据告诉我们，对于那些新辅助化疗之后，没有达到PCR仍然有显著肿瘤残留的病人，我们通过加强治疗是可能提高这些病人的预后的。
李惠平教授：好，因为你是外科医生，我再问一个跟外科相关的问题。如果在给患者做完新辅助治疗之后，患者达到了影像学的PCR，这时假设你做完前哨淋巴结活检也是一个阴性的结果，但是这个患者在新辅助治疗之前肿瘤比较大，影像学也提示有腋窝淋巴结转移，鉴于你已经做了一个很好的新辅助治疗，这时你还会去做进一步的腋窝淋巴结清扫吗？
刘强教授：谈到腋窝的问题，它的处理是需要谨慎的。之前是认为，我们要按照新辅助化疗之前的腋窝淋巴结状态，来判断腋窝的手术要不要做清扫或者做前哨淋巴结活检，那么现在越来越多的研究，特别是近几年的三个研究已经告诉我们，其实腋窝的PCR率大概也可以达到30~40%，对于这部分病人是可以免除腋窝淋巴结清扫的。但是我在这里还是要强调几点，这个一定要慎重，有四个条件必须要达到：第一，临床淋巴结阳性，只能是临床淋巴结阳性的T1，如果临床淋巴结有融合，是被排除在那些研究之外的；第二，要用双示踪剂，单示踪剂被认为是不够的；第三，前哨淋巴结采取的数目是希望在三个或者以上，如果只是取了1到2枚淋巴结，被认为是不能够完整反映腋窝淋巴结的状况；第四，原来肿大被穿刺确诊的阳性淋巴结，要用一个标记给标记出来，因为新辅助化疗之后，由于原来淋巴结一些淋巴管的堵塞，尽管淋巴结里有较多的癌细胞，它不一定会显示为前哨被标志出来，它可能就根本就不能染。所以，在这种情况下就必须要有一个标记，把原来已经明确转移这些给挑出来不被漏掉，满足以上这四个条件，我认为对于那些病人是可以安全的去做前哨淋巴结活检的，但是如果不能满足，我建议大家哪怕做个低位的腋窝淋巴结清扫还是更安全一点。
王殊教授：因为我也是外科大夫，所以我也发表点评论，其实您提的这个问题对我们外科医来讲是特别关心的，因为今天的话题正好是跟Her2治疗有关系，除了刘强教授刚才讲到的那几点，临床试验其实并没有给我们明确的说法。新辅助化疗后的假阴性率现在看起来还是有问题，也积累了很多的条件，在Her2阳性这一型，它的PCR率确实是非常高的。刚才刘强教授也讲到了，所有的乳腺癌的新辅助化疗之后，腋窝阴性大概是40%，PCR率大概是40%，但是从Her2阳性相关研究数据来看，受体阴性、Her2阳性这组纯Her2阳性这一型，甚至达到了80~90%的PCR率，这组病人肯定是特别值得我们关注的，因为这组病人是最有可能用比较低的代价来获取一个很好的淋巴结的评估，然后把腋窝给保留住的。现在确实没有很好的明确的这样一个检测流程，能够让我们在整体的人群中做很好的一个规划，但是对于特殊类型的人群，我觉得将来可能可以单列出来做试验。比如说在这一型中，我们看到了更多假阴性率的降低，那我觉得这在某一个分型当中也是有价值的。
李惠平教授：谢谢两位，外科的东西讲的非常好。那么我们就其中的一个问题，问一下Rugo教授。您如何看待当我们为患者选择新辅助治疗时，达到PCR的患者，由于对治疗药物良好的反应性，其预后也较好；而未达到PCR的患者，可能是由于患者对治疗药物的不敏感，那么我们如何为这部分已经接受EC x 4或T x 4方案的患者，继续后续的强化治疗？
Rugo教授：曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合的双靶向新辅助治疗后，未达到PCR而接受手术治疗的患者，她的预后更大程度上取决于腋窝阳性淋巴结的多少而不是新辅助治疗后乳房残留病灶的多少。对于新辅助化疗后，腋窝淋巴结阴性，乳房仅有少量肿瘤残留的患者，预后还是比较好的，但是新辅助之后还是有比较多肿瘤残留的一部分病人仍然属于高危病人。我认为我们正在寻找的是来自圣安东尼奥的KATHERINE试验的结果，在该NSABP运行试验中，患者被随机分成接受T-DM1组或继续使用标准曲妥珠单抗组。这项研究的开始要早于标准的帕妥珠单抗方案出现，并在FDA批准之前已在美国进行。这项研究是在新辅助使用曲妥珠单抗但仍有残余病灶人群中，T-DM1对比曲妥珠单抗辅助治疗的一项研究。将在今年12月份举行的SABCS会议，将公布其研究结果，可能会在哪些有效，哪些无效方面给我们更多的指导。我们还从激素受体阳性Her2阳性乳腺癌患者中得知，对于未能达到pCR并具有高危因素的患者，在曲妥珠单抗治疗一年后，格列汀尼可作为延长的辅助治疗。因此，我认为有很多事情正在研究中，有很多新的疗法也将在该领域进行研究。目前，我们寄希望于T-DM1上，因为它至少可以挽救一些接受了曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的靶向治疗后而仍有肿瘤残留的患者。
李惠平教授：第三个问题，我们讨论一下复发转移乳腺癌。我个人觉得双靶治疗是一线治疗没什么好讨论的，药物的选择应该基于最好的适应症，而且CLEOPATRA研究结果显示总生存延长到五十几个月。当然，我们也有自己的临床经验，我们有四个病人到目前已经生存将近6年了，这种疗效还是很确切的。那么我就想问一下在用一线治疗之前，曲妥珠单抗的治疗情况，因为我们在定义病人的时候，很少去定义少于6个月或12个月这样去入组病人。我想问一下Rugo教授，如果病人在接受不到6个月的曲妥珠单抗辅助治疗就复发进展了，我们是一线再用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，还是换成TDM1或其他小分子激酶抑制剂呢？
Rugo教授：我认为这是一个艰难的决定，因为加入帕妥珠单抗可能会给患者带来一些好处，随着研究的推进，也会有越来越多的患者在已经接受帕妥珠单抗的情况下仍然复发，这时，如果有患者在接受曲妥珠单抗辅助治疗6个月内复发，我们倾向于首先使用T-DM1，而不是添加帕妥珠单抗。目前我们对治疗的选择上确实存在一些困惑，我们希望通过帕妥珠单抗能为患者带来额外的获益，但我认为对于使用曲妥珠单抗很快就出现复发转移的患者，我们会选择使用TDM1。
李惠平教授：我们如何为患者选择这些非常好的靶向药物，请用一句话作为靶向治疗的结论。
王殊教授：双靶治疗确实给更多的病人带来了机会，但我们要选择好高危的病人，让性价比更合理。
刘强教授：双靶时代，我们对于病人的选择要更加仔细，尤其这么一个新药进来，给我们一个很好的工具，但是目前由于其价格昂贵，在目前中国的国情下，我们要尽量积极用在最该用的病人身上，我们希望通过新辅助获得更多的PCR，能够治愈更多的病人。
Rugo教授：双靶治疗可改善HER2阳性乳腺癌的反应，并在一定程度克服了药物的耐药性，同时有着最低的额外的毒副作用。
李惠平教授：对于Her2阳性复发转移乳腺癌，一线双靶治疗还是应该选择的，当然对于DFS特别短的这类病人，因为我们现在有了更多的选择，可以选择小分子激酶抑制剂，也可以选择TDM1，只要患者DFS大于12个月的，我们均可选择一线双靶治疗。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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