乳腺癌是危害女性健康的“头号杀手”，其中HER2阳性乳腺癌预后较差。随着抗HER2治疗的发展，HER2阳性乳腺癌正在朝向治愈不断前进。2018年12月4日-8日召开的SABCS大会上，KATHERINE 研究公布了其针对新辅助治疗后仍有残存病灶的HER2阳性乳腺癌的治疗结果，引起与会者的广泛兴趣，一石激起千层浪。【肿瘤资讯】特邀采访了中国医学科学院的徐兵河教授，请他对该研究的具体内容和对临床实践的影响进行了详细解析。
中国医学科学院、北京协和医学院肿瘤医院内科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会第七届主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
中国老年医学学会肿瘤分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
北京乳腺病防治学会内科专业委员会主任委员
北京肿瘤学会副理事长
St.Gallen早期乳腺癌治疗国际专家共识团成员
国际局部晚期和转移性乳腺癌共识（ABC consensus）专家团成员
新辅助治疗的三大优势
乳腺癌的新辅助治疗实际上开展已有几十年之久，最早的新辅助治疗是指在手术或手术加放疗的局部区域治疗前的全身系统性治疗。新辅助治疗主要有如下三大优势：
▎降期增加手术切除率、保乳手术比率和保腋窝手术的比率，降低腋窝清扫带来的水肿等影响患者生活质量的并发症；
▎用于检验新药或新治疗方案治疗乳腺癌的敏感性、有效性；
▎通过全身治疗消除可能存在的循环肿瘤细胞或器官中的微小转移灶，从而提高治疗效果。这是因为乳腺癌是一种全身性疾病，早期即可发生全身转移，且影像学检查无法发现。
升阶治疗可改善新辅助治疗后未达pCR患者的不良预后
然而，新辅助治疗也有其局限性。最早的新辅助治疗方案为含蒽环类药物方案，其病理完全缓解（pCR）率仅有10%左右；联合紫衫药物后，pCR率可达15%-20%；近年HER2阳性乳腺癌患者曲妥珠单抗的应用使得pCR率达50%左右，极大的提高了新辅助治疗疗效。然而，仍有近一半患者无法通过新辅助治疗达到pCR。
临床研究显示，新辅助治疗后不能达到pCR的患者，一般预后较差，提示新辅助治疗能否达到pCR对预后的影响至关重要。CTNeoBC研究显示[1]，新辅助治疗后达pCR的患者预后优于有残存病灶患者，其中包括HER2阳性及三阴性乳腺癌达到pCR预示着长期生存获益。此外如果新辅助治疗效果不好，还可能使小部分患者丧失手术机会。
针对新辅助治疗后仍有残余病灶的乳腺癌，研究者一直在积极探索优化的治疗方案。CREATE-X研究[2]是针对HER2阴性、新辅助治疗后未达pCR患者，给予升阶辅助治疗。研究纳入910名新辅助治疗后非pCR患者，对照组给予常规治疗，试验组在常规治疗基础上给予6-8周期卡培他滨治疗。结果显示，卡培他滨组与对照组的5年DFS分别为74.1% 和 67.7%，HR=0.7，5年OS分别为89.2% 和 83.9%，HR=0.6，二者有显著差异。亚组分析显示，无论激素受体状态如何，所有患者均能从卡培他滨辅助升阶治疗中获益，其中激素受体阴性患者的HR=0.58，阳性者HR=0.84。CREATE-X研究显示，新辅助治疗后仍有残存病灶的HER2阴性乳腺癌患者，通过加用卡培他滨的升阶治疗能够增加生存获益。
KATHERINE研究内容与意义
徐兵河教授：CREATE-X研究主要针对的是HER2阴性患者，结果显示新辅助治疗后未达pCR者加用卡培他滨可以带来生存获益。在KATHERINE研究之前，没有研究涉及HER2阳性乳腺癌新辅助治疗未达pCR者如何进一步改善疗效，一直沿用含曲妥珠单抗方案治疗1年的通用原则。KATHERINE研究的出现，为未达pCR的患者提供了更多的治疗策略，帮助更多患者走向治愈。
研究设计
该研究是一项国际多中心III期临床研究，共纳入1486例含曲妥珠单抗方案新辅助治疗后未达pCR的HER2阳性乳腺癌患者，1:1随机入组，接受14周期T-DM1治疗或14周期曲妥珠单抗治疗。主要研究终点iDFS（无浸润性疾病生存），次要研究终点包括DFS、OS、DRFI（远处复发间期）以及安全性。按照原发肿瘤是否可以手术、激素受体状态、单靶向或双靶向新辅助治疗方案、新辅助治疗后淋巴结状态进行分层。
研究主要入组标准包括：（1）患者接受过至少6个周期新辅助治疗，其中至少9周曲妥珠单抗治疗以及至少9周紫杉类为基础的化疗；（2）新辅助治疗后，病理确认的有残存浸润性癌患者。研究预设HR为0.75，统计效能80%。入组人群中，25%患者的原发肿瘤为不可手术，70%为激素受体阳性，46%为新辅助化疗后淋巴结阳性，80%患者接受过含曲妥珠单抗的单靶向新辅助治疗，20%接受过含曲妥珠单抗的双靶向新辅助治疗。
研究结果
SABCS大会报道的结果显示，中位随访41个月，T-DM1组3y iDFS为88.3%，曲妥珠单抗组为77.0%，两组绝对差异达11.3%，HR 0.5明显低于预设值，P＜0.0001。亚组分析结果与主要研究终点一致，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶向新辅助治疗患者的获益趋势与主要研究终点一致，两组3y iDFS分别为91.4%和80.9%，HR 0.498。KATHERINE研究结果表明，无论是采用曲妥珠单抗单靶向还是含曲妥珠单抗的双靶向新辅助治疗，如果仍有残存病灶，都能从术后T-DM1治疗中获益。目前OS数据还未成熟，期待更长期的随访结果。
与曲妥珠单抗治疗相比，T-DM1治疗组因不良事件停药的发生率略高，3级及以上不良事件发生率约为25%，曲妥珠单抗组约为15%。T-DM1组主要不良事件包括血小板减少、周围神经病变、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高等，均是T-DM1既往研究中常见不良事件，无新发不良事件。两组心脏不良事件发生率无显著差异。
研究解读
既往认为，HER2阳性乳腺癌的治疗已进入瓶颈，因为经典研究显示，近75%的HER2阳性早期乳腺癌已经走向治愈，所以在此基础上如何进一步优化治疗非常困难。两年前的APHINITY研究[3]显示，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗辅助治疗能进一步降低HER2阳性早期乳腺癌的复发死亡风险，其中淋巴结阳性或激素受体阴性患者获益更多；新辅助治疗阶段，NeoSphere研究[4]、BERENICE研究[5]以及TRYPHAENA研究[6]显示，曲妥珠单抗基础上增加帕妥珠单抗能够进一步提高pCR率。但是对于新辅助治疗后仍有残存病灶的HER2阳性乳腺癌如何进一步提高生存获益没有找到更好的治疗方法并达成共识。
KATHERINE研究打开了新辅助抗HER2靶向治疗疗效欠佳患者通往治愈的另一扇窗，通过T-DM1升阶治疗进一步降低了50%的复发死亡风险，这一结果着实令人兴奋，祝贺这一研究取得的良好结果，使得HER2阳性乳腺癌的优化治疗中又添加了新的里程碑式的证据，使更多的患者离治愈更近一步。相信KATHERINE研究会在不久的将来改变临床实践，T-DM1成为新辅助治疗后，仍有残存病灶的HER2阳性乳腺癌治疗的新标准。也希望T-DM1能够早日进入中国，造福中国患者。
HER2阳性乳腺癌规范化治疗与未来发展
徐兵河教授：HER2阳性乳腺癌的治疗与所有癌症治疗一样，需要规范化治疗，规范化是一切治疗的基础。
未来发展首先要在规范化基础上力求精准化、个体化治疗。如上文所述，抗HER2治疗是HER2阳性乳腺癌最重要的基础治疗，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后未达pCR者，后续辅助治疗中T-DM1治疗优于曲妥珠单抗治疗，这就是精准化、个体化处理；
第二，未来需要更好的探讨如何将不同靶向药物组合，更好的提高疗效，如曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗新辅助治疗后，pCR率更高，未达pCR者术后加用T-DM1疗效更好，晚期HER2阳性乳腺癌一线曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗疗效更优，二线T-DM1优于拉帕替尼联合卡培他滨，这些都是靶向药物联合应用的范例，所以不同组合的治疗也是研究方向；
第三，开发更多疗效更好、毒性更低、针对性更强的药物，除了针对HER2靶点外，还可以考虑针对HER2下游PI3K-AKT-mTOR 通路进行探索；
第四，如何将免疫治疗与抗HER2及相关靶向药物结合也值得探讨，研究已表明三阴性乳腺癌采用PD1/PD-L1抑制剂联合白蛋白紫杉醇治疗结果优于单药白蛋白紫杉醇，但对HER2阳性乳腺癌的疗效尚不明确，值得进一步研究。
总体而言，规范化治疗是基本原则，无论是新辅助治疗还是辅助治疗都应遵循指南，在规范化基础上进行个体化和精细化治疗，不断探索新的治疗策略以及有更多新药的研发上市，这样才能帮助更多患者走向治愈。
[1] The Lancet, 2014, 384(9938): 164-172.
[2] New England Journal of Medicine, 2017, 376(22): 2147-2159.
[3] New England Journal of Medicine, 2017, 377(2): 122-131.
[4] The lancet oncology, 2016, 17(6): 791-800.
[5] Annals of Oncology, 2017, 29(3): 646-653.
[6] Annals of oncology, 2013, 24(9): 2278-2284.
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