​喜迎新药，HER2阳性乳腺癌又多了一种选择

12月17日，罗氏乳腺癌新药帕妥珠单抗在中国获批上市，联合曲妥珠单抗和化疗用于具有高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，为中国乳腺癌患者带来了更多的治疗选择。接下来让我们再来扒一扒HER2阳性的乳腺癌患者该如何管理。

文丨因果

来源丨医学界肿瘤频道

乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤，居癌症相关死因的第5位，年龄标化发病率为30.69/10万，中国人群乳腺癌诊断时年龄主要集中在45-55岁，基于HER2表型，ER、PR阳性表达率，目前乳腺癌共分为5种类型：

HER2是一种跨膜酪氨酸激酶受体，是人类表皮生长因子受体（EGFR/HER）家族的成员，其过表达能够激活下游信号通路，包括PI3K/AKT、Ras/Raf/MEK等通路，促进肿瘤细胞增殖和存活。

约20%的乳腺癌过度表达HER2，过表达HER2的乳腺癌侵袭性强、复发率高、预后差。

HER2既是一个预后指标，也是预测指标。作为预后因子，HER2阳性提示该类患者的预后情况差；作为预测因子，明确的HER2状态可以指导临床采取针对性治疗，最大限度地为患者争取治愈机会，延长患者生存及降低疾病复发和转移风险。

HER2检测与判读

在欧美国家所有乳腺癌患者确诊时都必须行HER2检测，但在我国目前HER2检测率仍有待提高，我国《2016年HER2阳性乳腺癌临床专家共识》建议对所有新诊断的浸润性乳腺癌必须尽早进行HER2检测，而原位癌属于癌前病变无需行HER2检测。

HER2阳性定义为免疫组化（IHC）结果为＋＋＋或原位杂交（ISH）阳性，具体判读方法如下：

HER2阳性乳腺癌术前新辅助治疗

2018年乳腺癌CSCO指南I级推荐方案为含曲妥珠单抗的方案；优先选择含紫杉类的方案；可选治疗方案为TCbH。Ⅱ级推荐部分具有高危因素的患者，可考虑进入双靶向临床研究：PTH（1B）；或选择AC-TH（1B）；或以TH为基础的其他方案（2B）。

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靶向治疗联合化疗

HER2阳性患者应首选含曲妥珠单抗治疗，AC-TH与TCbH方案均可作为新辅助治疗的推荐方案，但考虑到先用曲妥珠单抗可能可以达到快速缩瘤、防止肿瘤进展的作用，因此推荐更早使用含有曲妥珠单抗的方案。TH治疗后，无论患者是否手术，都可以换用AC治疗。

尽管蒽环类药物存在心脏毒性，一般不与曲妥珠单抗联用，但两者联用可获得更高的有效率，且在有限的蒽环治疗周期下，药物的心脏毒性可控，因此，多西他赛+蒽环类+曲妥珠单抗的TAH方案也是可以选择的。

术前新辅助治疗用过曲妥珠单抗的患者，无论是否达到pCR，目前指南推荐术后应继续使用曲妥珠单抗，总疗程达1年。

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双靶向治疗

曲妥珠单抗联用帕妥珠单抗的双靶向抗HER2治疗也是可选的治疗策略。Neosphere研究证实了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与多西他赛联合进一步提高了pCR率，结果表明尽管P+T+D及T+D 组中的辅助治疗方案相似，但是将帕妥珠单抗加入到曲妥株单抗联合多西他赛的方案后，所获得的收益可以持续。

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HER2阳性乳腺癌术前靶向治疗常用方案用法用量

HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗

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HER2阳性乳腺癌患者术后辅助治疗方式取决于危险分层

• 对于具有高危因素的患者：如N1 及以上或T2及以上且合并其他危险因素的患者，指南Ⅰ级推荐AC-TH（1A）或TCbH（1B）；Ⅱ级推荐双靶向治疗，如帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗（1B）；Ⅲ级推荐化疗后再用H（2B）。

  
  

• 对肿瘤≤ 2cm或淋巴结阴性的患者，Ⅰ级推荐TC+H（2A）；Ⅱ级推荐wTH（2B）；Ⅲ级推荐化疗后再用H（2B）。

  
  

• 对激素受体阳性、不能耐受化疗或无需化疗者指南Ⅱ级推荐H+内分泌治疗（2B）。

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腋窝淋巴结阴性的 HER2 阳性乳腺癌患者曲妥珠单抗辅助治疗适应证

• T1c 及以上患者应该接受曲妥珠单抗辅助治疗。 

• T1b 患者可推荐曲妥珠单抗辅助治疗。

• T1a 患者可考虑曲妥珠单抗辅助治疗，尤其伴高危因素患者，如激素受体阴性、分级差、 Ki-67 高等。

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靶向联合化疗

曲妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌术后辅助治疗，能显著提高HER2阳性早期乳腺癌治愈机会，显著降低复发和病死风险，是HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗标准药物。

由于曲妥珠单抗可能增加心脏毒性，不建议与蒽环类化疗药同时使用；但可与紫杉类化疗合用；还可与辅助放疗、辅助内分泌治疗同时使用。

在化疗靶向治疗联合化疗中，发现AC-TH（蒽环联合环磷酰胺序贯紫杉类药物联合曲妥珠单抗）优于常规AC-T化疗。TCbH方案（多西他赛、卡铂联合曲妥珠单抗）也优于AC-T，可作为辅助治疗方案的另一个选择。

TCbH和AC-TH两种方案的远期疗效相似，但TCbH方案心功能不全发生率较低，因此对于心脏安全性要求更高的患者，可以选择TCbH方案。

帕妥珠单抗于12月17日在中国获批上市，用于治疗具有高复发风险的人表皮生长因子受体2（HER2）阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

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双靶向治疗

与使用含曲妥珠单抗的方案相比，使用含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的双靶向治疗方案能够降低 iDFS事件，其中淋巴结阳性患者和激素受体阴性患者从治疗中获益最多，因此对于有高危复发风险的患者，可考虑使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗双靶向治疗。

此外，在曲妥珠单抗辅助治疗结束后2年内开始口服来那替尼一年辅助治疗，能提高2年DFS，其中激素受体阳性患者获益更大，但应权衡来那替尼治疗的获益和毒性。

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早期乳腺癌辅助治疗

研究显示HER2阳性T1abN0M0患者5年复发转移风险是HER2阴性患者的5倍以上，HER2阳性、淋巴结阴性的小肿瘤患者，相对于HER2阴性的小肿瘤仍有较高的复发风险。

早期乳腺癌患者使用TC4+H治疗或wTH方案辅助治疗后，其DFS与OS均有明显提高，因此对原发灶≤1cm，淋巴结阴性HER2阳性的患者，可考虑选择毒性更低的wTH方案。

目前尚无HER2阳性微浸润患者能从靶向辅助治疗中获益的明确证据，因此这部分患者不在辅助治疗人群的讨论范围内。但当病理诊断为微浸润时，应严格遵循病理诊断标准，避免将T1a诊断为微浸润，造成低估，必要时可以再次检测病理。

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辅助治疗时间

建议术后尽量早期使用曲妥珠单抗辅助治疗，对于辅助化疗时没有及时联合曲妥珠单抗的患者，化疗后应尽早开始使用曲妥珠单抗治疗；即使辅助化疗已经结束，但五年内尚未出现复发转移的患者，仍可以考虑使用曲妥珠单抗。

HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗标准的用药时间为1年。

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辅助靶向治疗常用方案用法用量

HER2阳性晚期乳腺癌的治疗

应充分告知所有 HER2 阳性复发转移乳腺癌患者，及时接受 HER2 靶向治疗的获益及必要性。

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一线治疗

目前国际上HER2阳性晚期乳腺癌标准一线治疗为帕妥珠单抗、曲妥珠单抗双靶向联合多西他赛，国内目前一线首选的方案仍是曲妥珠单抗联合紫杉类药物。

对于既往未接受过曲妥珠单抗辅助治疗的HER2阳性复发转移乳腺癌，以曲妥珠单抗为基础联合化疗的方案是这部分患者晚期一线治疗标准方案。

对辅助阶段曲妥珠单抗治疗进展后的患者，需要根据疾病复发的时间和治疗情况考虑后进行治疗决策。如果患者在完成以曲妥珠单抗为基础的辅助治疗12个月内复发或在曲妥珠单抗辅助治疗期间复发，临床医生应该遵循晚期二线抗HER2的治疗；如果患者12个月后复发，临床医生应该遵循晚期一线抗HER2治疗，继续曲妥珠单抗为基础的治疗。

HER2阳性、激素受体阳性的复发转移乳腺癌，优先考虑曲妥珠单抗联合化疗；部分不适合化疗或进展缓慢的患者如果考虑联合内分泌治疗，可在HER2靶向治疗的基础上联合芳香化酶抑制剂治疗。

对于HER2靶向治疗联合化疗达到疾病稳定的患者，化疗停止后，可考虑使用HER2靶向治疗联合芳香化酶抑制剂维持治疗。

患者接受曲妥珠单抗联合化疗时，有效化疗应持续至少6-8个周期，同时取决于肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度。化疗停止后，建议继续曲妥珠单抗维持治疗。

如患者获得完全缓解，HER2靶向治疗持续时间应权衡治疗毒性、经济负担等情况，也可以在病情完全缓解后2-3年，部分患者暂停抗HER2治疗，病情再度进展后可恢复使用以前曾获益的抗HER2药物治疗。

HER2阳性晚期乳腺癌治疗过程中出现脑转移，如果颅外病灶未进展，经有效的脑转移局部治疗后，可考虑继续使用原靶向治疗方案。

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二线治疗

曲妥珠单抗治疗进展后，持续抑制HER2通路能够持续带来生存获益，因此一线曲妥珠单抗病情进展后，推荐二线继续使用抗HER2靶向治疗。

复发转移性乳腺癌一线治疗未使用曲妥珠单抗治疗的患者，二线治疗仍首选曲妥珠单抗为基础的治疗，方案可参考一线治疗方案。对于复发转移乳腺癌曲妥珠单抗治疗进展后，需要根据患者既往治疗判断。如果既往治疗有效，因为毒性或经济原因停药，则优先考虑继续使用曲妥珠单抗，换用其他化疗药；如果在治疗中进展，则优先考虑更换抗HER2药物。

根据EGF100151研究和GBG26研究的结果，曲妥珠单抗进展后，患者可考虑的治疗策略有：选择拉帕替尼联合卡培他滨治疗；或继续使用曲妥珠单抗，更换其他化疗药物。

对于无法耐受化疗的患者，研究证实拉帕替尼单药联合曲妥珠单抗治疗也是可行的策略，相对于拉帕替尼联合卡培他滨，单药T-DM1治疗有显著的PFS和OS获益，因此该方案是国际上标准的抗HER2二线治疗方案，T-DM1目前尚未在国内上市，但应鼓励患者进入临床研究，以取得最佳生存获益。

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三线及三线以后的治疗

对于体力状态评分较好的患者，可以选择既往未使用过的方案；对于无法耐受进一步治疗的患者，考虑姑息治疗或参加临床研究。

曲妥珠单抗的心脏毒性管理

曲妥珠单抗联合化疗药物尤其是蒽环类化疗药物会增加心肌损害，严重者会发生心力衰竭。所以复发转移乳腺癌患者不推荐曲妥珠单抗联合蒽环类化疗，辅助治疗曲妥珠单抗要在蒽环类化疗后使用，新辅助治疗可以在严密观察下，曲妥珠单抗同步联合4个周期内短程蒽环类化疗。

临床上应用曲妥珠单抗需对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后再开始应用，使用期间应该每3个月监测心功能。若患者有无症状性心功能不全，监测频率应更高（如每6~8周1次）。

当出现LVEF较治疗前绝对数值下降≥16％，或LVEF低于该检测中心正常范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10％时，需暂停曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF。

若4~8周内LVEF回升至正常范围，或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15％，则恢复使用曲妥珠单抗。

若LVEF持续下降超过8周，或者3次以上因心脏问题而中断曲妥珠单抗治疗，则永久停止使用曲妥珠单抗。

参考文献

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2018.V1.