HER2阳性早期乳腺癌的诊疗往往以治愈为目的，曲妥珠单抗极大的提高了此类患者的生存，但仍有1/4的患者患者面临复发。在2018年底，帕妥珠单抗的上市为这些患者重燃希望，也对患者诊疗方案的格局产生了一系列的影响。《肿瘤瞭望》特别邀请到美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦迪勒家族综合癌症中心Hope S. Rugo教授，回顾SABCS热点研究，一谈双靶时代HER2阳性早期乳腺癌患者高危人群的筛选和将来我国诊疗格局可能的改变。
Rugo教授访谈
《肿瘤瞭望》：HER2阳性早期乳腺癌的诊疗中，曲妥珠单抗取得了不朽的成绩，但仍有近1/4的患者面临复发风险，所以正确界定HER2阳性乳腺癌高危因素是非常重要的，现有的ASCO指南、AGO指南、NCCN指南均将淋巴结阳性或HR阴性界定为高危患者，请您结合既往的临床研究，详细谈谈高危人群的界定标准有哪些？应当怎样做好此类人群的筛查，临床常用手段有哪些？
Rugo教授：这是一个非常有趣的问题，在大多数临床风险评分中，“HER2阳性”本身就是肿瘤主要高风险因素，肿瘤的大小、淋巴结状态以及雌激素受体状态是次要风险因素。这主要体现在两个方面，一方面是HER2阳性肿瘤患者使用抗HER2治疗高效低毒；另一方面，基于现有数十年的数据，HER2阳性与高风险肿瘤相关，风险级别更高，且肿瘤较小时淋巴结转移风险较高，所以HER2阳性是临床主要的高风险因素。
基于大量针对复发初治的HER2阳性、淋巴结阴性乳腺癌研究，我们希望进一步了解哪些患者适合包括抗HER2靶向治疗在内的全身治疗。众所周知，大多数HER2阳性肿瘤患者通常应用化疗联合HER2靶向治疗，仅ER阳性时接受标准的内分泌治疗。我们已经确定了一种不太密集的PT方案，即紫杉醇每周一次，曲妥珠单抗一年，对淋巴结阴性HER2阳性患者非常有效，这提示我们可根据患者的风险采用不同密集程度的治疗方案。然后再结合临床风险特征标准如肿瘤大小、淋巴结大小、患者状态来决定哪些患者应该接受强化的标准方案，而不是根据患者风险等级，因为此类患者几乎均为2级或3级。结合临床实践，我认为唯一不能接受全身HER2靶向治疗的患者是肿瘤灶较小的ER阳性患者，尤其是老年患者。
《肿瘤瞭望》：2018年12月17日，帕妥珠单抗终于在中国上市，意味着中国从此也进入了双靶诊疗时代，使HER2阳性早期乳腺癌高危人群采用双靶方案进行升阶和持续优化成为可能，请您结合KATHERINE研究以及您本人的临床经验，谈谈双靶升阶方案在HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的临床指导意义，对临床诊疗带来了哪些改变？
Rugo教授：中国乳腺癌患者现在可以用到帕妥珠单抗是一件非常可喜的事情，该药明显改善了患者预后。CLEOPATRA研究证实对既往未接受过帕妥珠单抗的转移性HER2阳性患者中位OS可显著提高近16个月；另外纳入了中国和一些其他亚洲国家患者的PEONY研究证实其对患者病理完全缓解率有显著改善。基于大量数据和meta分析，我们认为更好的无疾病或无事件生存会提高患者pCR率，所以显而易见，无论是转移性还是早期乳腺癌患者，帕妥珠单抗均可改善患者预后。
我不认为KATHERINE研究会对帕妥珠单抗的使用带来影响。早期HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗均应接受帕妥珠单抗加曲妥珠单抗的双靶治疗，此时联合化疗会获得最高的pCR率。根据KATHERINE研究，若T-DM1在中国可及，新辅助中未获得pCR的患者应在术后接受T-DM1治疗；获得pCR的患者应继续使用一年曲妥珠单抗加帕妥珠单抗的治疗。目前T-DM1在中国不可及，结合考虑APHINITY试验中，淋巴结阳性和ER阴性的患者一年的帕妥珠单抗加曲妥珠单抗辅助治疗可以获益。因此，未获得pCR的患者应继续接受并完成一年的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗，并结合相应的内分泌治疗或放射治疗。
《肿瘤瞭望》：KATHERINE研究令人印象深刻的数据，根据新辅助治疗的疗效，我们在辅助治疗里可以进行升阶和降阶的治疗。使用PH在新辅助治疗中，达到pCR的患者，辅助治疗的方案选择您会如何选择？ 如果没有达到pCR，在T-DM1于中国获批前期，有哪些其他的治疗建议方案可以推荐给中国临床。
Rugo教授：因为T-DM1尚未在中国上市，对未达到pCR的患者推荐方案比较困难，但我希望它能在一年内上市，如此正在接受治疗的患者可能在一年内使用T-DM1。所以当下对于这些患者而言，无论否实现pCR，持续一年的帕妥珠单抗加曲妥珠单抗双靶治疗都将是标准的方案。其中最关键的问题是non-pCR的患者无T-DM1可用，一年后将如何处理？与KATHERINE研究不同的是，目前中国超过80%的患者仅接受曲妥珠单抗未接受帕妥珠单抗治疗，在新辅助化疗后无论是否取得pCR，均按照KATHERINE的对照组处理。所以问题是：若现在给予non-PCR患者曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶治疗，联合或不联合尽可能长时间的内分泌辅助治疗，均会获得比KATHERINE试验的对照组更好的预后，所以我认为双靶治疗会进一步改善中国患者的预后。
另外还有来那替尼延长辅助治疗的数据，中国目前同样存在来那替尼不可及的情况，而我也不会推荐中国患者口服酪氨酸激酶抑制剂做替代方案，所以我不认为来那替尼会对联合靶向治疗的方案产生影响。因此，无论患者是否达到pCR，若T-DM1不可及，则应完成一年的曲妥珠单抗加帕妥珠单抗治疗；若患者为ER阳性，则应联合尽可能长时间的内分泌治疗；若完成一年的双靶治疗后患者仍有病灶残余，在药物可及的前提下可考虑来那替尼。若T-DM1可及，则non-pCR的患者可选择T-DM1，pCR患者可选择双靶向治疗，根据具体情况选择内分泌治疗，因为在KATHERINE研究中有3/4的患者呈ER阳性，该研究结果提示我们此类患者抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗是很重要的。
《肿瘤瞭望》：在高危的HER2阳性乳腺癌辅助治疗中，应来那替尼和PH双靶联合方案比，两个方案的优劣如何？
Rugo教授：来那替尼是一种高效的口服酪氨酸激酶抑制剂；帕妥珠单抗和曲妥珠单抗是单克隆抗体，显然存在一定程度的不重叠，因此，这些药物使用顺序是非常重要，并且已有证据显示在转移性乳腺癌靶向治疗后口服酪氨酸激酶抑制剂是有效的。EMILIA研究对拉帕替尼联合卡培他滨同T-DM1相比，有两点值得探讨：一是T-DM1疗效更优，因此，若T-DM1可及，中国患者应用KATHERINE研究的方案比口服TKI更值得推荐。二是毒性方面，虽然T-DM1比曲妥珠单抗单药毒性更强，但低于来那替尼。所以结合上述因素，若辅助治疗T-DM1不可及，则第1年曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合应用是标准治疗方案。来那替尼与单抗药物的使用不重合，所以可在第二年给予来那替尼。ExteNET研究证实一年的抗HER2靶向治疗后，序贯1年来那替尼延长辅助治疗取得了很好的结果，但它无法取代其他有效的抗HER2靶向治疗，尤其是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双靶治疗。以上是随着我们逐步改善HER2阳性早期乳腺癌患者的预后所面临的一系列问题及见解，谢谢。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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