号外
精准医学资讯
1. Cell Stem Cell ：实锤！！！科学家证明衰老会损害小鼠纤维脂肪祖细胞(FAPs)的功能，从而间接影响肌肉干细胞的肌生成潜能
随着年龄的增长，骨骼肌再生衰竭的研究越来越多地关注于肌肉干细胞（MuSC）的表型。相比之下，衰老对MuSC生态位的调节细胞的影响在很大程度上仍未被探索。2019年1月24日在线发表在国际著名期刊Cell stem cell上的一项成果”Aging Disrupts Muscle Stem Cell Function by Impairing Matricellular WISP1 Secretion from Fibro-Adipogenic Progenitors“表明，科学家证明衰老会损害小鼠纤维脂肪祖细胞(FAPs)的功能，从而间接影响MuSCs的肌生成潜能。利用转录组分析，研究人员确定WNT1诱导信号通路蛋白1 (WISP1)是一种FAPs衍生的基质细胞信号，在衰老过程中丢失。WISP1是有效的肌肉再生所必需的，并通过Akt信号控制肌肉细胞的扩张和非对称承诺。幼龄FAPs移植或WISP1全身治疗可恢复老龄小鼠骨骼肌的肌生成能力，挽救骨骼肌再生。该研究证实，FAPs中WISP1的缺失会导致老年骨骼肌的肌肉功能障碍，并证明该机制可以靶向恢复肌肉再生。
2. Cell Stem Cell ：首次揭秘调控造血干细胞发生的长链非编码RNA
2019年1月10日，暨南大学兰雨研究组、中国医学科学院余佳研究组、军事医学科学院附属医院（现为解放军总医院第五医学中心）刘兵研究组在Cell Stem Cell 杂志上发表了题为 Combined Single-Cell Profiling of lncRNAs and Functional Screening Reveals H19 is Pivotal for Embryonic Hematopoietic StemCell Development 的研究。该研究在国际上首次绘制了小鼠胚胎HSC发育全程的单细胞lncRNA动态表达图谱，并结合体内外功能筛选鉴定出调控HSC发生的重要功能性lncRNA分子。总之，该研究首次揭示了在HSC发生过程中发挥重要功能的lncRNA，并系统阐述了lncRNA-H19在胚胎HSC发生与成体HSC稳态维持中完全不同的功能以及调控方式。这些认识将为全面理解lncRNA调控重要生物学过程的机制提供重要启示，HSC发育全程的单细胞lncRNA图谱也将为HSC发育和再生机制研究提供重要的数据库和参考
3. Nature Immunology: 揭示环状RNA在肠道干细胞自我更新中的重要作用
肠上皮是成年哺乳动物中自我更新最快的组织，由位于肠腔底部的多能干细胞（ISCS）更新。虽然肠道粘膜免疫细胞的许多生理和病理作用已被描述，但它们在ISCS自我更新和肠道内环境平衡中的作用仍不清楚。环状RNAs（circRNAs）是一类非编码RNAs，其特征是通过反剪接产生连接3′和5′端的共价键。环状RNA来源于由剪接体或第一组和第二组核酶处理的前体mRNA（premrna），包括外显子、内含子或外显子-内含子。环RNA在各种生物学过程中起着关键作用，包括神经精神疾病、肿瘤发生1和转录调节。然而，他们在ISC自我更新中的作用仍不清楚。
2019年1月14日，中国科学院生物研究所的范祖森、田勇团队等发现，circRNA circ pan3（源于pan3基因转录；mmu-circ:chr5:147450653-147488258）在小鼠和人类ISC中高度表达，通过促进IL-13R介导的信号通路来促进ISC的自我更新。该研究内容发表在Nature immunology 上，题目为：'IL-13 secreted by ILC2s promotes the self-renewal of intestinal stem cells through circular RNA circPan3'
4. Cell Stem Cell：改写长寿密码子获得遗传增强血管细胞
干细胞技术在再生医学中具有广阔的应用前景。由干细胞体外诱导分化获得的多种类型细胞移植入病灶部位后，可达到促进病损组织再生、恢复组织器官稳态和功能的目的。然而，干细胞治疗在有效性和安全性方面尚存局限，严重阻碍了该技术的普及。FOXO3是重要的人类长寿基因，与延缓细胞衰老、抵御外界应激和增强心血管稳态关系密切。此外，FOXO3的活化可通过诱导抑癌基因表达抵抗细胞的恶性转化。中国科学院生物物理研究所刘光慧研究组、北京大学汤富酬研究组和中国科学院动物研究所曲静研究组联合攻关，研究团队历时六年的探索，最终利用第三代腺病毒载体HDAdV介导的基因编辑技术巧妙地置换了人类胚胎干细胞中FOXO3基因的第3号外显子中的两个单核苷酸，从而实现了抑制细胞中FOXO3蛋白的磷酸化和降解，促进FOXO3在细胞核内的聚集进而激活下游靶基因的表达。在此项研究中，研究人员通过靶向编辑单个长寿基因产生了世界上首例遗传增强的人类血管细胞。这些血管细胞与野生型血管细胞相比，不但能更高效地促进血管修复与再生，而且能有效抵抗细胞的致瘤性转化。遗传增强人类血管细胞的成功获得为开展安全有效的临床细胞治疗提供了重要解决途径。该研究工作于2019年1月17日以“FOXO3-engineered human ESC-derived vascular cells promote vascularprotection and regeneration”为题发表在国际权威杂志Cell Stem Cell。
5. Cell Stem Cell: 揭示个体遗传变异对糖尿病药物不同响应的分子机制
随着现代化的生活节奏和饮食，肥胖已经变成一个全球性的问题。肥胖是导致2型糖尿病的主要危险因素，也引发一系列的心血管疾病。噻唑烷二酮 (Thiazolidinediones, TZDs)是唯一一类可以逆转2型糖尿病患者胰岛素耐受的药物，其在阻止糖尿病发展和恶化方面具有显著的疗效。但是，TZDs的使用也有很大的副作用，包括增重、浮肿、骨质流失及血清胆固醇水平升高等等，这些极大的阻止了TZDs在临床上的使用。此外，临床数据表明约有20-30%的患者对TZDs的使用没有响应。因此研究如何针对特定人群有效的使用TZDs，并且避免可能存在的副作用对2型糖尿病治疗具有极大的临床应用前景。
脂肪细胞中单个DNA碱基改变SNPs（单核苷酸多态性）可以决定PPARγ与DNA结合的能力，这些自然遗传变异可以决定个体疾病风险和抗糖尿病药物反应，开启了糖尿病精准治疗的大门。2019年1月11日，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Mitchell Lazar团队在Cell Stem Cell上发表了题为Patient adipose stem cell-derived adipocytes reveal geneticvariation that predicts anti-diabetic drug response的研究论文，该研究运用病人脂肪干细胞分化的脂肪细胞作为模型，结合无偏见的“组学”方法，揭示了不同病人基因组上SNPs影响TZDs作用的机制。
6. Cell Stem Cell：基因疗法可以用于治疗致命性自体免疫疾病
自身免疫综合症（称为IPEX）是由一种突变引起的自身免疫疾病。该突变阻止了一种名为FoxP3的基因的表达，从而导致产生血液干细胞分化形成调节性T细胞的功能受到了阻碍。调节性T细胞可以负向控制身体的免疫系统的活性。缺少这一类细胞的话，免疫系统会攻击身体自身的组织和器官，最终导致自身免疫疾病的发生。
最近，加州大学洛杉矶分校研究人员创造了一种修复血液干细胞的基因突变的方法，以逆转导致威胁生命的自身免疫综合症（称为IPEX）的发生。这项工作2018年12月24日以题名为'Lentiviral Gene Therapy in HSCsRestores Lineage-Specific Foxp3 Expression and Suppresses Autoimmunity in a Mouse Model of IPEX Syndrome.'发表在'Cell Stem Cell'杂志上。
在这项新研究中，加州大学洛杉矶分校的研究人员使用病毒载体将FoxP3基因的正常拷贝传递到小鼠血液干细胞的基因组中，从而产生功能性调节性T细胞。在研究后不久，研究中的所有小鼠几乎没有IPEX症状。
研究人员还将他们的IPEX靶向载体放入人体血液干细胞中，然后将这些细胞输入没有免疫系统的小鼠体内。人类血液干细胞能够产生调节T细胞，从而打开载体。
作者称，为了治疗IPEX患者，血液干细胞将从IPEX患者的骨髓中清除。然后，使用IPEX靶向载体在实验室中校正FoxP3突变。患者将接受他们自己更正的血液干细胞的移植，这将产生持续终生的调节性T细胞供应。
7. Cell Stem Cell：重大进展！将人成熟的血细胞直接重编程为一类新的神经干细胞
在一项新的研究中，来自德国癌症研究中心（DKFZ）和海德堡干细胞技术与实验医学研究所（HI-STEM）的研究人员首次成功地将人血细胞直接重新编程为一种以前未知的神经干细胞。这些诱导性干细胞类似于在中枢神经系统的早期胚胎发育期间形成的干细胞。它们能够在实验室中进行修饰和无限期地增殖，并且代表着一种用于再生疗法开发的候选对象。相关研究结果于2018年12月20日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“ Identification of Embryonic Neural Plate Border Stem Cells and Their Generation by Direct Reprogramming from Adult Human Blood Cells”。论文通讯作者为Andreas Trumpp和Marc ChristianThier。Trumpp说，“这是干细胞研究的一个重大突破。这尤其适用于德国的研究，这是因为在那里，产生人胚胎干细胞是不允许的。干细胞在基础研究和开发旨在恢复患者病变组织的再生疗法中具有巨大的潜力。然而，这种重编程也存在着问题：比如，多能性干细胞能够形成称为畸胎瘤的生殖系肿瘤。
Trumpp团队首次成功地将成熟的人细胞重编程为一种特定类型的能够几乎无限增殖的诱导性神经干细胞，他们称之为诱导性神经板边界干细胞（induced neural plate border stem cell, iNBSC）。Thier解释道，“像Yamanaka那样，我们使用了4种遗传因子，不过使用了4种不同的遗传因子用于我们的重编程中。我们认为，我们的遗传因子将允许重编程到神经系统发育的早期阶段。
值得注意的是，这些重编程细胞是同质细胞类型，类似于一种在神经系统的胚胎发育期间存在的干细胞。Thier说，“在早期胚胎大脑发育过程中，相应的干细胞存在于小鼠体内，也很可能存在于人体中。我们在这项研究中描述了哺乳动物胚胎中的一种新的神经干细胞类型。”
这些iNBSC具有广泛的发育潜力。iNBSC具有增殖能力和多能性，能够朝两个方向进行发育。一方面，它们能够选择产生中枢神经系统中的成熟的神经细胞和神经胶质细胞的发育途径。另一方面，它们也能够发育成神经嵴细胞，这些神经嵴细胞产生不同的细胞类型，比如周围敏感性的神经元，颅骨的软骨细胞或骨细胞。
因此，iNBSC成为为个体患者产生多种不同细胞类型的理想基础。Thier解释道，“这些细胞具有与供者相同的遗传物质，因此可能被免疫系统自我识别，并且不会遭受免疫排斥。”
正如这些研究人员在他们的实验中所证实的那样，CRISPR/Cas9基因剪刀可用于修饰iNBSC或修复遗传缺陷。Trumpp说，“因此，它们对于基础研究和寻找新的活性物质和开发再生疗法（比如对患有神经系统疾病的患者而言）都很有意义。但是，在我们将它们用于患者身上之前，开展大量的研究工作仍然是有必要的。”
8. Nature communications： 阐明胚胎干细胞基因组中“暗物质”关键调控机制
人基因组中，总共含有30亿对碱基，但仅有极少部分能够编码成蛋白质，而接近一半的序列由转座子组成，小鼠基因组中也基本类似。转座子与常规的基因相比，由于其重复序列和多拷贝的特性，一直以来是科学研究的难点，直至目前科学家们关于转座子的功能仍知之甚少，所以转座子又被称为基因组中的“暗物质”。为了阻止这些转座元件在基因组中四处移动造成遗传突变，基因组进化出相应的表观遗传机制使转座子的跳跃活性受到抑制。在这之前科学家们知道H3K9me3、H3.3以及DNA甲基化修饰参与了特定类型转座子的调控，但基因组中有上千种不同的转座子分布在数百万个不同的拷贝上，对每一类特定转座子在具体分子机制上如何起作用之前的研究仍不清楚，这一研究为科学家们仍然在不断探索的这方面的知识做出了重要补充。
胚胎干细胞是科学家用来研究染色质动态变化与基因表达调控的常用的细胞模型，相比于分化的细胞，胚胎干细胞具有更强的可塑性，具备分化成生物体内成百上千种不同细胞类型的能力。
来自中国科学院广州生物医药与健康研究院陈捷凯课题组与南方科技大学Andrew P.Hutchins课题组合作，以小鼠胚胎干细胞为模型，揭示了基因组中转座元件的关键表观遗传调控机制，相关成果以Transposableelements are regulated by context-specific patterns of chromatin marks in mouse embryonic stem cells 为题于2019年1月3日发表在国际学术期刊《自然-通讯》（Nature Communications）上。该研究系统揭示了小鼠胚胎干细胞中表观遗传修饰调控转座子活性的具体机制，并为胚胎干细胞向2细胞期重编程提供了新的思路。
科研人员通过分析小鼠胚胎干细胞中组蛋白修饰、DNA修饰以及染色开放程度的数据，发现大部分转座子序列上包含有多种不同的表观遗传修饰共同作用调控模式，这主要发生在由远古病毒感染残留的逆转座子上，又称为内源性逆转录病毒（ERV）。该研究发现，部分ERV元件与之前报道的结果一样，受到H3K9me3和H3.3的调控。但大部分ERV元件除了这两种修饰以外，还存在多种如H4K20me3、H3K27me1、H2A.Z、H4R3me2等修饰，并且在某些ERV元件存在以上基因沉默相关修饰外，同时还存在H3K4me1、H3K4me3、H3K27ac、H3K56ac、H3K9K14ac等常规认为与基因激活相关的表观遗传修饰，该研究首次揭示了沉默型的表观遗传修饰和激活型的表观遗传修饰可以在同一个转座子上共存，研究团队将这类转座子命名为“多标转座子”。通过表观遗传修饰对应其表观遗传修饰酶，研究团队发现敲低Nocr2、Rnf2、Prmt5、Hdac5、Uhrf1、Rrp8、Ash2l、Kat5等的细胞中转座子元件变得更加活跃。该研究同时还发现，敲低Rnf2、Brd7、Hdac5的细胞激活了2细胞期特异性基因表达网络，说明这些表观遗传酶的敲低可能更利于胚胎干细胞往2细胞期重编程。
联系客服
