大师说 | 靶向药物在结直肠癌肝转移新辅助治疗中的地位

手术切除是结直肠癌肝转移（CRLM）的主要治疗方式，但是约70%的CRLM患者会在肝切除术后出现复发，新辅助化疗是降低术后复发率并延长患者生存期的有效治疗手段，靶向药物问世后以其理想的疗效被广泛应用于转移性结直肠癌治疗中。但是，靶向药物在新辅助治疗中的循证学依据尚不充分。

美国国家综合癌症网络（NCCN）结直肠癌指南每年都会根据领域内的最新研究结果进行更新。2017年，NCCN结直肠癌指南把可切除CRLM的新辅助治疗中化疗联合靶向药物的推荐，修改为仅推荐单纯新辅助化疗，引起业内广泛讨论。

应如何看待NCCN指南这项内容更新？新辅助治疗的价值和目标是什么？临床实践中，针对进行新辅助治疗的CRLM患者，是否应该联合靶向药物？

在2019年初举行的转移性结直肠癌治疗大师班上，在中山大学附属肿瘤医院陈功教授的引导发言下，现场专家就以下内容进行了深入探讨并达成了基本共识！

可切除CRLM术前新辅助治疗的价值

CRLM患者术后复发是目前临床上面临的难点，约有70%的患者会出现术后复发，影响生存预后。既往研究显示，新辅助治疗能减少可切除CRLM的术后复发风险。

40983研究是关于可切除CRLM新辅助化疗的III期随机对照临床试验。研究结果显示，围手术期化疗组的3年无进展生存期（PFS）显著优于单纯手术组，且有明显的统计学差异，因此包括NCCN指南在内的国内外指南均把可切除CRLM的术前化疗作为标准治疗推荐。

术前新辅助治疗对可切除CRLM的临床价值主要包括4个方面：1、控制微转移，减少术后复发；2、评估化疗的敏感性，筛选肿瘤生物学行为；3、缩小肿瘤，降低手术操作难度，提高手术安全性；4、缩小肿瘤，保留更多的肝实质，提供再次手术或局部治疗的机会。

NCCN和欧洲临床肿瘤学会（ESMO）指南对新辅助治疗的推荐变化

按照TMN分期CRLM是IV期。2017年以前的NCCN结直肠癌指南推荐，在可切除CRLM新辅助化疗中可以联合靶向药物治疗，包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗和帕妥珠单抗。直到2017年，基于NEW EPOC研究，NCCN指南将新辅助治疗修改为单纯化疗，删除了靶向药物的推荐，这项内容更新对临床实践产生了较大影响。

NEW EPOC研究解读

从NEW EPOC研究设计来看，手术质控和患者基线两组间存在许多不平衡。例如，化疗组肝转移灶数量＜4个的患者比例高于化疗联合西妥昔单抗组；虽然化疗联合西妥昔单抗治疗肿瘤退缩情况较单纯化疗理想，但是化疗联合西妥昔单抗组有更高的阳性切缘比例（12% vs 8%）；化疗联合西妥昔单抗组联合射频消融治疗的患者更多；而上述因素都可能会对研究结果产生影响。

NEW EPOC研究的入组标准是可切除CRLM，但是大部分是切除比较容易且肿瘤生物学行为较好的，即低危复发风险人群为主，77%的入组患者肝转移灶数目1~3个，50%的患者最大病灶＜3 cm，只有50%的患者处于同时性肝转移，而有75%的患者癌胚抗原（CEA）＜30 ng/L，且KRAS野生型。

对于NEW EPOC研究结果，领域内专家也持有不同观点。首先，不同地区、不同级别的医院，对初始可切除的标准制定存在差异，而这种标准制定具有一定主观性；其次，除了外科技术标准，患者预后信息（肿瘤生物学行为）也是制定临床治疗策略的重要参考因素。

2016年ESMO指南认为如果肝切除较困难，或肝切除较容易但是患者的预后评估为高危，术前的新辅助治疗可以考虑采用化疗联合靶向治疗方案，这与NCCN指南的推荐意见存在分歧。

鉴于临床实践和临床研究的人群特征存在一定差异，因此我们不能够仅通过NEW EPOC研究将结果推广到整个可切除CRLM患者的临床治疗实践。

高危可切除CRLM新辅助方案选择思考

目前对CRLM的肝切除禁忌症主要是通过包括技术标准和生物学标准来进行评估，生物学标准包括：1、伴随不可切除的肝外转移；2、转移灶数量≥5个；3、肿瘤发生进展。但是，如何定义“高危”可切除CRLM，目前还没有能够直接、准确反映肝转移的生物学行为的因素，常用的包括临床的特征（CRS）、基因表达状态和术前化疗的反应性。

CRS评分（FONG评分）包括原发肿瘤淋巴结状态、术前CEA水平、无病生存时间、转移肿瘤最大直径和肝转移灶数目，每个项目为1分，CRS≥3分具有高危复发风险。基于此评分帮助临床医生对CRLM患者进行分层，通过新辅助治疗改善高危组患者的无复发生存期（DFS）和总生存期（OS）。  

NEW EPOC研究结果提示我们，针对低危可切除CRLM患者，新辅助化疗联合靶向药物治疗可能对长期生存没有获益。但是，针对高危可切除CRLM患者，我们是否应采用不同的治疗策略？

既往研究显示，给与高危患者联合靶向药物治疗，能更为客观、最大化筛选肿瘤生物学行为，对技术困难的患者缩瘤更理想，有助于保留更多肝实质，并能降低术后早期复发，这些均是新辅助化疗联合靶向药物的潜在价值。

2016年ESMO指南表示，对于技术标准容易但具备一项或多项不良预后特征，或鲜有“治愈”可能的患者，目前没有明确的最佳治疗策略，可以使用化疗或高强度治疗方案（化疗联合靶向）。虽然推荐级别为V，但却是75%以上专家的共识，期待未来有更多的临床研究来验证这种观点。

“大师们”经过热烈讨论，基于目前的临床证据及专家共识，对CRLM新辅助治疗临床实践总结如下：

1、医院间技术水平存在差异，目前对于CRLM初始可切除的标准尚不统一，除技术标准外，患者预后也是制定临床治疗策略的重要参考因素；

2、CRLM术后复发是肝脏外科和肿瘤内科医生共同面对的难点，新辅助治疗能减少可切除CRLM的术后复发风险；

3、在制定新辅助治疗方案时，应根据各种危险因素对患者进行分层，综合多学科团队协作（MDT）的意见，对CRS≥3分的高危复发风险组，可联合靶向药物治疗，同时也期待有更合理的风险评估指标能够出现。