尽管治疗胰腺癌的药物数量和种类不多，疗效并不理想，但药物治疗仍是胰腺癌的主要治疗手段之一。多年来胰腺癌药物治疗方面进展缓慢，但与往年比较，2018年胰腺癌药物治疗的临床研究方面已有较为明显的进步，兹择其重点介绍如下。
一、化疗
1. 辅助化疗: PRODIGE 24/CCTG PA.6随机、对照、Ⅲ期临床研究
研究方案： PRODIGE 24/CCTG PA.6[1]是一项III期随机对照临床研究，纳入了来自法国和加拿大77个研究中心，病理组织学证实为胰腺导管腺癌（PDAC）患者，入组患者年龄：18～79岁，R0或R1切除、PS评分0～1分、一般状态良好，按照研究中心、术后淋巴结转移状态、切缘情况和术后CA 19-9水平（≤90U/mL或91-180U/mL）进行分层，术后21～84天患者开始接受辅助化疗，随机分至A组或B组，A组接受吉西他滨治疗（d1、8、15天，28天一个疗程，共6个疗程），B组接受mFOLFIRINOX治疗（5-FU 2.4 g/m2 46 h、亚叶酸钙400 mg/m2、伊立替康150mg/m2、奥沙利铂85 mg/m2第一天，14天一个疗程，共12个疗程）。
研究结果：主要研究终点（DFS）： mFOLFIRINOX方案辅助治疗组中位DFS为21.6个月，吉西他滨方案辅助治疗组中位DFS为12.8个月。
次要研究终点（OS）： mFOLFIRINOX方案辅助治疗组中位OS为54.4个月，吉西他滨方案辅助治疗组中位OS是35.0个月。
不良反应和安全性：吉西他滨组最常见的不良反应是头痛、发热、流感样症状和白细胞下降。mFOLFIRINOX组主要不良反应是腹泻、恶心、呕吐和疲乏。出现严重不良反应的患者比例：mFOLFIRINOX组高于吉西他滨组（76% vs 53%），但不良反应可控。治疗相关死亡：吉西他滨组发生1例，mFOLFIRINOX组无该类相关事件。
点评：辅助化疗是胰腺癌药物治疗临床研究的热点和重要领域，吉西他滨迄今仍是胰腺癌辅助化疗基本药物。本研究结果表明：接受mFOLFIRINOX方案辅助化疗的胰腺癌患者，与标准吉西他滨方案辅助化疗相比，中位总生存期延长了近20个月，无病生存期(DFS)和中位无转移生存期(MFS)均明显延长，且安全、可耐受，mFOLFIRINOX有望成为可耐受患者的标准辅助化疗方案。当然，该研究入组人群为欧美人种，亚洲胰腺癌患者使用mFOLFIRINOX方案耐受性和疗效需要更多的临床实践数据来揭示！
2.新辅助治疗: PREOPANC-1随机、对照、多中心、Ⅲ期研究
研究方案：PREOPANC-1研究[2]纳入了246例经过病理学确诊的可切除和潜在可切除胰腺癌患者，被随机分为两组：立即手术（A组）或术前同步放化疗（B组），两组术后均接受辅助化疗。入组时间为2013年4月～2017年7月。术前放化疗方案：1周期吉西他滨化疗，1周期同步放化疗（2.4Gy/次，共15次+吉西他滨，1000 mg/m2，d1、8、15天），1周期吉西他滨化疗。两个治疗组在手术后也接受了辅助化疗，两组患者化疗总剂量相同。
研究结果：结果显示，与立即手术组（A组）相比，接受术前放化疗组（B组）治疗患者的中位OS有延长趋势，但差异未达到统计学意义（17.1个月和13.7个月，P=0.074）。在成功完成手术切除肿瘤的患者亚组中，中位生存相差更为显著（42.1个月和16.8个月,P＜0.001）。术前放化疗治疗组中位无病生存期(DFS)显著延长（9.9个月对7.9个月，P=0.023），存活超过2年的比例在术前放化疗治疗组更高（42% vs 30%）。
点评：PREOPANC-1研究是一项荷兰胰腺癌协作组开展的随机、对照、多中心Ⅲ期临床试验。该研究主要以外科和放疗科参与为主，是进行术前新辅助放化疗相关的较大规模的双臂多中心Ⅲ期临床试验研究，为临床实践提供了一定的参考价值。该研究的主要研究终点是总生存期（OS）而不是R0切除率，强调延长总生存期才是所有治疗终极目标，避免对手术决策制定的干扰。PREOPANC-1研究中同步放疗的总剂量为36Gy(2.4Gy/次，共15次)，术前吉西他滨诱导化疗2周期，术后辅助吉西他滨化疗4周期。到目前为止，在局部晚期胰腺癌新辅助治疗中仍有很多问题待进一步研究探讨：比如到底是术前2周期化疗术后4周期化疗的方案，还是术前4周期术后2周期化疗的方案，现在还没有确定性结论；此外，到底是强诱导抑或弱诱导仍悬而未决；同步放化疗中到底是普放还是大分割放疗也没有达成共识。
3.维持治疗
（1）PRODIGE35 -PANOPTIMOX随机对照Ⅱ期临床研究
研究方案：随机Ⅱ期临床研究（PRODIGE 35-PANOPTIMOX）[3]于2015年1月～2016年11月间纳入273位一线治疗的转移性胰腺癌患者，随机分为3组：A组（91例）接受6个月的FOLFIRINOX方案治疗；B组（92例）在4个月FOLFIRINOX方案治疗控制后，接受LV/5-FU维持治疗，直至疾病进展；C组（90例）接受每2个月交替的GEM单药和FOLFIRI.3治疗。
研究结果：主要研究终点（6个月PFS率）：A、B、C三组患者的6个月PFS率分别为47%、44%和34%，C组考虑为无效组。次要研究终点：A、B、C三组患者中位总生存时间分别为10.1个月、11.0个月和7.3个月；18个月的OS率分别为18.5%、28%和13.9%。A、B、C三组患者中位PFS分别为6.3个月、5.7个月和4.5个月。客观缓解率（ORR）：A、B、C三组患者的客观缓解率分别为37.3%、38.3%和27%，A、B两组客观有效率相似。安全性：神经毒性分析：B组3～4级神经毒性发生率更高，达18.7%，且6个月后的神经毒性较A组明显；A组3～4级神经毒性发生率仅10.2%，大多数患者神经毒性出现在前6个月。
点评：PRODIGE 35-PANOPTIMOX研究表明在4个月FOLFIRINOX方案诱导化疗后，采用LV/5-FU维持治疗转移性胰腺癌可行且有效，然而，维持治疗组（B组）由于奥沙利铂的累积剂量更高，相关的严重3～4级神经毒性反应率不可忽视。维持治疗将是晚期胰腺癌治疗中的重要的组成部分，PRODIGE 35-PANOPTIMOX研究是II期临床研究，期待将来更多的相关维持治疗的数据，尤其是随机、对照、多中心、Ⅲ期研究数据的公布！
（2）AS后S-1维持治疗的研究
研究方案：AS后S-1维持治疗研究[4]旨在评价白蛋白紫杉醇联合S-1后采用S-1维持治疗晚期胰腺癌的有效性。2014年1月至2017年10月间，共纳入122例晚期胰腺癌患者，所有患者都接受AS方案治疗。在4周期未发生进展或因任何原因中止治疗的患者中，根据患者意愿和体能状态，临床医师可以继续给予S-1单药治疗。
研究结果：在122例胰腺癌患者（8例局部晚期胰腺癌和114例转移性胰腺癌）中, AS方案总的ORR为49.2%，中位 PFS 和 OS分别为7.5个月和10.7个月。
84例患者在中位4个周期后未进展,其中49例由医生决定采用了S-1维持治疗，中位维持4个周期。接受S-1维持治疗患者的中位PFS和OS分别为10.4个月和16.7月，而其余未接受S-1维持患者的中位PFS和OS分别为5.1个月和8.1个月（P＜0.001）。维持和不维持患者的1年生存率分别为79.1%和65.7%, 2年生存率分别为61.9%和33.4%。S-1维持组发生较高的3/4级白细胞减少或粒细胞减少（20.4% vs 12.8%)。
点评：胰腺癌传统化疗现状是药物少，有效率低，PFS短，但是以白蛋白结合紫杉醇为代表的新药用于胰腺癌的治疗后，胰腺癌化疗有效率得到提高，PFS得以延长，胰腺癌的维持治疗的理念逐渐被更多专家学者接受。由于东西方患者耐受性不同，因此在诱导化疗方案选择上，西方倾向于三药联合方案，而亚洲人群更倾向于双药联合方案；此外，胰腺癌维持治疗药物的选择上存在差别：东方更倾向于S-1单药，西方则倾向于使用5-FU/LV。该研究中AS治疗后给予S-1维持治疗为晚期胰腺癌患者一线治疗后提供了一种新的治疗策略和思路，但在治疗方案优化、药物选择、治疗持续时间等方面仍需进一步探索。
4. 序贯治疗
（1）PRODIGE37-FIRGEMAX随机、对照、II期临床研究
研究方案：该研究纳入法国16家中心127例转移性胰腺癌患者，随机分至试验组或对照组。试验组：白蛋白紫杉醇+吉西他滨组（AG）+ FOLFIR.3，并先后序贯AG方案2个月和 FOLFIR.3方案（2个月交替）；对照组：AG方案直至进展。入组时间为2015年11月～2016年11月。
研究结果：
主要研究终点：AG组6个月PFS率为23.3%，AG+ FOLFIR.3组为45.2%，虽然未达到主要研究终点，但试验组的6个月PFS率为对照组的近2倍，提示试验组治疗方案有更好的疗效。次要研究终点：AG+ FOLFIR.3组OS为15.8个月，PFS为7.6个月；AG组则分别为12.4个月与6.0个月。AG+ FOLFIR.3组ORR为40%，高于AG组的25%。
（2）白蛋白紫杉醇+吉西他滨（AG）和FOLFIRINOX序贯治疗转移性胰腺癌的II期研究
研究方案：该研究于2014-2016年纳入来自法国3个中心的58例转移性胰腺癌患者，AG方案治疗1周期跟随FOLFIRINOX方案治疗2周期。中位治疗周期：4周期。
研究结果：
主要研究终点：客观缓解率（ORR）64.9%。次要研究终点：疾病控制率（DCR）84.2%；患者PFS和OS分别为9.6月和17.8月；3级神经毒性:5.2%。
点评：在晚期胰腺癌序贯治疗中缺乏证据级别高的III期临床研究数据，上述序贯治疗Ⅱ期研究结果提示序贯治疗在有效率和PFS方面都较标准化疗有明显的提高，提示序贯治疗可能会给晚期胰腺癌患者治疗提供治疗选择，将来有进一步进行随机对照研究的探索价值。同时，我们也应注意到：由于序贯治疗涉及多药联用，因此药物毒性问题、患者者耐受性问题以及序贯治疗后疾病进展药物选择问题都需要在制定治疗方案前综合考虑，做到全程管理。
二、免疫治疗
IDO抑制剂（Indoximod）联合吉西他滨+白蛋白结合紫杉醇治疗转移性胰腺癌的II期临床研究
研究方案：Bahary等[5]开展的一项评价IDO抑制剂（Indoximod）联合吉西他滨（G）+白蛋白结合紫杉醇（N）在转移性胰腺癌中的疗效的研究，该研究为Ⅱ期、单臂临床研究。纳入患者为接受一线治疗的转移性胰腺癌患者，给予Indoximod（1200 mg，bid）和G/N（G：1000 mg/m2，N：125 mg/m2，d1,8,15天，28天为1周期），直至疾病进展或毒性反应不能耐受。主要研究终点是中位OS，次要研究终点是ORR。
研究结果：本研究共入组135例患者，共有104例患者可评估疗效，其中1例CR (1%)，47例PR(45.2%)，ORR为46.2%（48/104）。104例可评估疗效组患者中位OS为10.9个月。Indoximod和G/N联合用药耐受性较好，疲劳、恶心和贫血是最常见不良反应。
点评：目前胰腺癌的免疫治疗仍处于小样本初步研究阶段，但已经显示出了较好效果的趋势。吲哚胺2，3-双氧酶通路（IDO pathyway）是肿瘤抑制和逃避抗肿瘤免疫的一种重要的负向调节机制，IDO过表达可致效应T细胞凋亡，造成肿瘤细胞免疫逃逸。因此抑制IDO通路能够提高抗肿瘤免疫应答的能力。IDO通路抑制剂（indoximod）通过阻断肿瘤免疫抑制从而治疗恶性肿瘤，IDO抑制剂（indoximod）联合PD-1抑制剂在III/IV期黑色素瘤的ORR达52%～62%。尽管该研究未达到预先设定的降低30%死亡风险的主要研究目标，但indoximod联合G/N治疗的ORR值得关注。期待将来有级别更高的研究方案的数据进行报道。
三、分子靶向治疗
靶向CTGF临床研究
研究方案：在这项抗CTGF人重组单克隆抗体pamrevlumabⅠ/Ⅱ期研究[6]中，37例未接受过治疗的局部晚期胰腺癌患者按2:1随机进入A、B两组，A组接受pamrevlumab＋吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇（G/N）治疗，B组接受G/N治疗。完成6个周期治疗后患者接受可切除性评估，符合条件者行手术切除。
研究结果：在意向性分析（ITT）人群中，接受G/N治疗(B组)患者终止治疗的比例高于A组（46.2%对25%）。符合手术条件比例和手术切除率A组均高于B组（70.8 vs 15.4%和33.3% vs 7.7%）。符合手术条件患者OS较不能手术者OS更长（27.7月 vs 18.4个月，P＝0.0766）。手术切除者较不能手术者OS差异达到统计学意义（NE vs 18.6月，P＝0.0141）。副作用和安全性：两组均没有观察到严重不良反应或术后伤口愈合延迟。
点评：胰腺导管腺癌表现为结缔组织高度增生，肿瘤中结缔组织生长因子（CTGF）高表达和产生大量细胞外基质。该研究结果表明pamrevlumab可作为局部晚期胰腺癌中颇有前景的靶向药物，提示靶向肿瘤微环境抗间质治疗在胰腺癌中具有美好的前景，靶向肿瘤微环境联合杀伤肿瘤细胞或许能取得更显著的效果，成为未来的新研究方向，值得进一步设计大规模高级别临床试验进行验证！
湛先保
主任医师、教授、博士生导师
海军军医大学长海医院肿瘤科主任、肿瘤学教研室主任
长海医院国家药物临床试验机构肿瘤专业组组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、CSCO胰腺癌、胃癌、免疫治疗等专委会委员
中国抗癌协会胰腺癌、癌症康复与姑息治疗等专委会委员
中国医师协会胰腺病专委会常委
中华医学会肿瘤学分会胃癌学组委员
上海市医学会肿瘤学专委会、肿瘤靶分子专委会委员
上海市抗癌协会胃癌靶向与免疫治疗专委会主任委员
上海市化疗质控中心专家组成员
彭小波
海军军医大学长海医院肿瘤科 主治医师
主持上海市抗癌协会青年基金1项
参与国家自然科学基金3项
发表SCI、核心期刊论文15篇
CSCO会员，上海市抗癌协会会员
参考文献
1. Conroy T, Hammel P, Hebbar M, et al. FOLFIRINOX or gemcitabine as adjuvant therapy for pancreatic cancer. N Engl J Med. 2018 Dec 20;379(25):2395-2406.
2.Versteijne E, van Eijck CH, Punt CJ, et al. Preoperative chemoradiotherapy versus immediate surgery for resectable and borderline resectable pancreatic cancer (PREOPANC-1):Arandomized, controlled, multicenter phase III trial. 2018 ASCO Abstract LBA4002.
3.Dahan LJ, Phelip J, Malicot KL, et al.FOLFIRINOX until progression,FOLFIRINOX with maintenance treatment, or sequential treatment with gemcitabine and FOLFIRI.3 for first-line treatment of metastatic pancreatic cancer:A randomized phase II trial(PRODIGE 35-PANOPT IMOX).2018 ASCO Abstract 4000.
4. Shi Y, Dai GH. Nab-paclitaxel plus S-1 followed by S-1 maintenance therapy as a first-line strategy for advanced pancreatic adenocarcinoma. 2018 ASCO Abstract 4117.
5.Bahary N, Wang-Gillam A, Haraldsdottir S,et al.Phase 2 trial of the IDO pathway inhibitor indoximod plus gemcitabine/nab-pacitaxel for the treatment of patients with metastatic pancreas cancer.2018ASCO Abstract 4015.
6.Picozzi VJ, Pishvaian MJ, Mody K, et al.Effect of anti-CTGF human recombinant monoclonal antibody pamrevlumab on respectability and resection rate when combined with gemcitabine/nab-paclitaxel in phase 1/2 clinical study for the treatment of locally advanced pancreatic cancer patients.2018 ASCO Abstract 4016(BOARD 205).
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