2019年1月18日，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了2019年第3版非小细胞肺癌指南，新增一个NCCN指南推荐肺癌靶向用药相关基因，“广谱抗癌靶向药”拉罗替尼（Larotrectinib）的靶点基因—NTRK。且本次更新，拉罗替尼被推荐作为NTRK基因融合阳性转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗选择。
NCCN指南推荐肺癌靶向用药9个相关基因
2018年11月26日，FDA加快批准拉罗替尼用于治疗无已知耐药突变的，广泛转移或局部手术治疗可能导致严重病情的，现有治疗方案进展或无可替代治疗方案的，携带NTRK基因融合的成人和儿童实体瘤患者。拉罗替尼是一种口服选择性原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制药物，同时也是一个与肿瘤类型无关的“广谱”抗癌药。想了解更多关于拉罗替尼如何披荆斩棘获批上市的故事请戳“【聚焦前沿】“广谱”抗癌药Larotrectinib有效率高达75%”。
2019年1月14日，拉罗替尼在中国申报临床试验（IND），并获得受理。相信在未来的不久，拉罗替尼将会在国内上市，给那些有NTRK基因融合的患者带来一线希望。
神经营养因子受体络氨酸激酶（NeuroTrophin Receptor Kinase,NTRK）基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3三种亚型，分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶（TRK）蛋白家族—TRKA、TRKB和TRKC。
NTRK与TRK蛋白家族
TRK蛋白是一种受体酪氨酸激酶，在人体神经元组织中表达，通过激活神经营养因子（NT），在神经系统的生长、分化和功能行使中发挥重要作用。三种TRK受体都包含膜外的配体结合区，跨膜区和细胞内激酶区域。当TRK蛋白与配体结合后，发生二聚体化，细胞内的酪氨酸激酶磷酸化后，向下游传递信号，促进神经细胞正常的增殖、分化和存活。
TRK受体信号传导示意图
NTRK基因融合变异是由NTRK基因家族成员（NTRK1，NTRK2，NTRK3）与另一个基因融合在一起，导致编码的TRK融合蛋白处于组成型激活状态，引发持续性的信号。
NTRK基因融合
TRK蛋白激活
常见NTRK基因融合类型有TPM3-NTRK1、LMNA-NTRK1、TP53-NTRK1、TFG-NTRK1、QKI-NTRK2、NACC2-NTRK2、ETV6-NTRK3。
NTRK基因融合类型
NTRK基因融合在多种肿瘤类型中被发现，但发生率较低。2018年ESMO大会上公布的一项研究发现大约0.3%的中国实体瘤患者中存在NTRK基因融合，且NTRK基因融合更常见于非小细胞肺癌（0.3%）和结直肠癌（1.4%）。
对于患者，最关心的问题就是如何知道自身是否携带NTRK融合变异，是否能使用拉罗替尼进行治疗。精准诊疗，检测先行，如果检测结果为阳性（即携带NTRK融合变异），就可以考虑尝试拉罗替尼治疗，并同时可能获得生存期的显著延长。那么目前NGS，RT-PCR，免疫组化，FISH哪一种技术更适用于NTRK基因融合检测呢？
NTRK基因融合检测方法对比
此次NCCN指南更新主要参考《新英格兰医学杂志》的一篇研究结果：一项对55例NTRK基因融合阳性患者的研究中（PMID：29466156），对NTRK基因融合的检测，使用的方法就是NGS（50例）和FISH（5例）。50例NTRK融合阳性使用的是大小不一的NGS panel进行检测的，并且所检测的实验室都是经过CLIA认证的。其中有Foundation Medicine (Cambridge, MA, USA)、Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York, NY, USA) 和University of Washington(Seattle, WA,USA)。
2018年ESMO大会上，J.S. Reis-Filho教授推荐NTRK基因融合检测策略：在已知具有高频率NTRK基因融合的特定类型肿瘤中利用FISH或RT-PCR方法直接确诊；而在NTRK基因融合发生率较低的肿瘤类型中，若条件允许可使用NGS的方法直接确诊，否则可先使用IHC的方法初筛而后使用NGS确诊。
ESMO推荐检测策略
吉因加1021基因检测产品，不仅覆盖此前指南推荐的8个基因，同时覆盖指南新增加的NTRK1、2、3基因，以及TRK抑制剂拉罗替尼相关耐药位点。吉因加聚焦肿瘤精准防治大需求，基于NGS检测和肿瘤基因大数据两大平台助力精准医疗，以严格的技术标准，辅助基因突变精准检出，支持临床需求，旨在惠及更多的肿瘤患者和家庭。
参考资料 1.Alessio Amatu,et,al.NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types.ESMO.doi:https://esmoopen.bmj.com/content/1/2/e000023 2.Qi Ling ,BixunLi,Xu Wu. Hongbiao Wang , et al. the landscape of ntrk fusion in chinese solidtumor patients, 2018, ESMO.doi:https://oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-2018-Congress/The-landscape-of-NTRK-fusions-in-Chinese-solid-tumor-patients 3.Alexander Drilon,et,al.Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children.NEJM,2018.doi:https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1714448 4.JS Reis-Filho.Detecting MSI and TRK fusion using NGS: ESMO recommendations.ESMO,2018.doi:https://oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-2018-Congress/Detecting-MSI-and-TRK-fusion-using-NGS-ESMO-recommendations
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